Kombretastatyna
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
5-[(2 R )-2-hydroksy-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)etylo]-2-metoksyfenol |
|
| Inne nazwy (R)-(-)-Kombretastatyna
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C18H22O6 _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 334,36 g/mol |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Combretastatin to dihydrostilbenoid występujący w Combretum caffrum .
Jako klasa
Kombretastatyny to klasa naturalnych fenoli . W korze Combretum caffrum , powszechnie znanej jako wierzba południowoafrykańska, występuje wiele różnych naturalnych cząsteczek kombretastatyny . Pomimo podobnej nazwy, kombretastatyny nie są spokrewnione ze statynami , rodziną leków obniżających poziom cholesterolu.
Naturalne kombretastatyny
Cząsteczki należące do rodziny kombretastatyn na ogół mają 3 wspólne cechy strukturalne: pierścień trimetoksy „A”, pierścień „B” zawierający podstawniki często przy C3' i C4' oraz [często] mostek etenowy między dwoma pierścieniami , który zapewnia niezbędną sztywność konstrukcji. Cząsteczki z takim mostkiem etenowym to także stilbenoidy , cząsteczki z mostkiem nieetenowym to dihydrostilbenoidy .
Cząsteczki z podstawnikami C3' aminowymi i hydroksylowymi są bardzo aktywne, a cząsteczki z podstawnikami C4' hydroksylowymi lub metoksylowymi są również cytotoksyczne. Spośród obecnie znanych produktów naturalnych kombretastatyna A-4 jest najsilniejsza zarówno pod względem zdolności wiązania tubuliny , jak i cytotoksyczności . Kombretastatyna A-1 jest również silnym środkiem cytotoksycznym. Inną cząsteczką jest kombretastatyna B-1 .
Funkcja biologiczna
W roślinach, które to wytwarzają
Uważa się, że pomaga chronić roślinę przed szkodnikami i pasożytami.
W nowotworach ssaków
Członkowie rodziny kombretastatyn mają różną zdolność powodowania zaburzeń naczyniowych w nowotworach . Kombretastatyna wiąże się z podjednostką β tubuliny w tak zwanym miejscu kolchicyny, odnosząc się do wcześniej odkrytego czynnika zaburzającego naczynia krwionośne, kolchicyny . Zahamowanie polimeryzacji tubuliny zapobiega wytwarzaniu mikrotubul przez komórki nowotworowe . Mikrotubule są niezbędne do cytoszkieletu , ruchu międzykomórkowego, ruchu komórek i tworzenia wrzeciona mitotycznego wykorzystywanego w segregacji chromosomów i podziale komórkowym . Działanie przeciwnowotworowe wynikające z tego działania wynika ze zmiany kształtu komórek śródbłonka układu naczyniowego . Komórki śródbłonka traktowane kombretastatyną szybko nabierają kształtu balonu, powodując różne efekty, które skutkują martwicą rdzenia guza. Krawędź guza jest podtrzymywana przez prawidłowe unaczynienie i pozostaje w większości niezmieniona. W rezultacie jest prawdopodobne, że każde zastosowanie terapeutyczne będzie obejmować kombinację leków lub opcji leczenia.
Synteza chemiczna
Możliwych jest wiele możliwych dróg prowadzących do szkieletu kombretastatyny. Jedna dość łatwa synteza jest następująca:
- 1-Bromometylo-3,4,5-trimetoksybenzen ulega reakcji S N 2 z trifenylofosfiną , w wyniku czego powstaje sól fosfoniowa .
- Ten związek, poprzez ylidowy związek pośredni, jest sprzęgany z pierścieniem B pochodzącym z benzaldehydu , posiadającym pożądane podstawniki, przy użyciu olefinowania Wittiga .
- Reakcja Wittiga wytwarza różne ilości izomerów E i Z , w zależności głównie od polarności rozpuszczalnika , temperatury, efektów koordynacyjnych kationów metali oraz elektronicznego wpływu podstawników na sól trifenylofosfiny lub benzaldehyd. Ogólnie cis-kombretastatyna ma znacznie lepszą zdolność hamowania polimeryzacji tubuliny, jak również cytotoksyczność .
Aby bezpośrednio wytworzyć formy cis, można zastosować reakcję kondensacji Perkina .
Studia kliniczne
Kombretastatyna A-4 , najsilniejsza znana naturalnie występująca kombretastatyna, jej prolek fosforanowy ( CA-4-P ) i inne analogi CA-4, takie jak ombrabulina , są obecnie badane w wielu badaniach klinicznych .
- Bibliografia _ Kaur, Harneet (2009). „Postępy w syntetycznych podejściach do przygotowania środków przeciwnowotworowych na bazie kombretastatyny”. Synteza . 2009 (15): 2471–2491. doi : 10.1055/s-0029-1216891 .
- ^ ab Pettit , GR; Singh, SB; Niven, ML; Hamel, E.; Schmidt, JM (1987). „Izolacja, struktura i synteza kombretastatyn A-1 i B-1, silnych nowych inhibitorów montażu mikrotubul, pochodzących z Combretum caffrum”. Dziennik produktów naturalnych . 50 (1): 119–131. doi : 10.1021/np50049a016 . PMID 3598594 .
- ^ „Kolorowa chemioterapia” . Ekonomista . 11 lipca 2015 r. ISSN 0013-0613 . Źródło 2016-06-19 .
- Bibliografia _ i in. (2013). „Synteza i ocena biologiczna pochodnych kombretastatyny A-4 zawierających 3'-O-podstawione ugrupowanie eteru węglowego jako potencjalne środki przeciwnowotworowe” . Centralny Dziennik Chemii . 7 (1): 179. doi : 10.1186/1752-153X-7-179 . PMC 3878987 . PMID 24304592 .