miR-203

miR-203
Mir-203 secondary structure.png
miR-203 drugorzędowa struktura mikroRNA i
identyfikatory konserwacji sekwencji
Symbol mir-203
Rfam RF00696
rodzina miRBase MIPF0000108
Gen NCBI 406986
HGNC 31581
OMIM 611899
Inne dane
typ RNA mikroRNA
Domeny eukariota ; Euteleostomia
Struktury PDB PDBe

W biologii molekularnej miR-203 jest krótką niekodującą cząsteczką RNA. Funkcja mikroRNA reguluje poziomy ekspresji innych genów za pomocą kilku mechanizmów, takich jak represja translacji i katalizowane przez Argonaute cięcie matrycowego RNA . miR-203 został zidentyfikowany jako dla skóry i tworzy gradient ekspresji, który określa granicę między proliferacyjnymi podstawowymi komórkami progenitorowymi naskórka a ostatecznie różnicującymi się komórkami nadpodstawnymi. Stwierdzono również, że jest on regulowany w górę w łuszczycy i różnie wyrażane w niektórych typach raka .

Wstęp

MikroRNA to krótkie (20-22nt), niekodujące cząsteczki RNA zaangażowane w regulację informacyjnych RNA (mRNA) poprzez parowanie z ich 3' UTR i wpływanie na ich stabilność lub kierowanie ich wyciszaniem lub degradacją. MikroRNA prawdopodobnie odgrywają rolę w większości procesów komórkowych, w tym w proliferacji, rozwoju , różnicowaniu i apoptozie . Znajdują się one w regionach międzygenowych i wewnątrzgenowych i są transkrybowane jako pri-miRNA przez polimerazę RNA II lub polimerazę RNA III . Następnie przechodzą rozległe modyfikacje potranskrypcyjne, począwszy od przetwarzania pri-miRNA w jądrze w celu wytworzenia pre-miRNA o długości 70-100 nt przez rybonukleazy Drosha i DGCR8 . Ten pre-miRNA jest następnie transportowany z jądra przez Exportin-5 , a następnie dalej przetwarzany przez Dicer do dojrzałego dwuniciowego mikroRNA o długości 18-25 nt. Nić prowadząca miRNA jest następnie ładowana do kompleksu wyciszającego indukowanego przez RNA (RISC) i jest wtedy w stanie sparować się z celem. Pasmo pasażerskie, oznaczone gwiazdką, jest powszechnie zdegradowane, choć nie zawsze tak jest.

MiR-203 jest mikroRNA, który jest specyficznie eksprymowany w keratynocytach (najobficiej występującym typie komórek w naskórku) iw normalnych warunkach sprzyja różnicowaniu naskórka poprzez ograniczenie potencjału proliferacyjnego i indukowanie wyjścia z cyklu komórkowego . Czyni to poprzez represję p63 , podstawowego regulatora utrzymania komórek macierzystych w tkankach warstwowych nabłonka. Inne proponowane cele to supresor sygnalizacji cytokiny 3 (SOCS3) i ABL1 .

Podobnie jak w przypadku wielu innych mikroRNA, stwierdzono rozregulowanie ekspresji miR-203 w kilku nowotworach złośliwych, w tym łuszczycy , reumatoidalnym zapaleniu stawów i karcynogenezie .

Lokalizacja

U myszy miR-203 znajduje się w chromosomie 12, w obrębie delikatnego regionu 7 Mb, który jest tracony w niektórych nowotworach układu krwiotwórczego. Region ten koduje 52 dojrzałe miRNA, ~ 12% genomu miRNA ssaków. U ludzi region ten jest konserwowany i zlokalizowany międzygenowo w 14q32.

Specyficzność tkankowa

Sonkoly i in. odkryli, że miR-203 wykazuje wysoce specyficzną dla narządów i tkanek ekspresję w 21 analizowanych ludzkich narządach i tkankach. miR-203 był wyrażany na najwyższym poziomie w skórze i przełyku, narządzie o anatomicznych podobieństwach ze skórą. Yi i in. przeprowadzili hybrydyzację in situ całego zarodka myszy, wykrywając sygnał specyficzny dla miR-203 z naskórka i języka. Specyficzną dla skóry ekspresję miR-203 zaobserwowano u danio pręgowanego, co wskazuje, że nie tylko sekwencja, ale także specyficzność tkankowa miR-203 jest zachowywana poprzez ewolucję. Od czasu tych odkryć w wielu badaniach zidentyfikowano zmniejszoną ekspresję miR-203 w różnych nowotworach złośliwych, głównie pochodzenia nabłonkowego.

Rozporządzenie

Regulacja podczas różniczkowania

Sonkoly i in. wykazali, że ekspresja endogennej ekspresji miR-203 jest pod kontrolą kinazy białkowej C w komórkach nabłonka. Wykazali, że c-jun hamuje, podczas gdy inny członek kompleksu czynników transkrypcyjnych AP-1 , JUNB, zwiększa ekspresję miR-203. Czynniki wzrostu, takie jak naskórkowy czynnik wzrostu, mogą również tłumić miR-203 w komórkach nabłonka...

Regulacja w nowotworach

Wiele mechanizmów może tłumić ekspresję miR-203 w nowotworach: Wellner i in. pokazują, że ZEB1 tłumi ekspresję miR-203 wraz z rodziną miR-200, której członkowie są silnymi induktorami różnicowania nabłonka. Sugerują, że ZEB1 łączy aktywację EMT i utrzymanie łodygi poprzez tłumienie mikroRNA (miRNA) hamujących łodygę, a tym samym jest promotorem mobilnych, migrujących rakowych komórek macierzystych.

Sonkoly i in. wykazali, że aktywacja szlaku sygnałowego Hedgehog może prowadzić do zmniejszenia ekspresji miR-203 w mysim modelu raka podstawnokomórkowego. Wykazują, że nadekspresja c-jun , silnego protoonkogenu, który często ulega deregulacji w szerokim zakresie nowotworów, hamuje ekspresję miR-203. Nadekspresję c-JUN opisano w raku podstawnokomórkowym , w którym miR-203 jest jednym z najbardziej obniżonych mikroRNA.

McKenna i in. wykazali, że ekspresja miR-203 w keratynocytach zależy od regulacji poziomów p53 przez E6, co może wyjaśniać, w jaki sposób ekspresja HPV16 E6 może zakłócać równowagę między proliferacją a różnicowaniem, a także odpowiedzią na uszkodzenie DNA w keratynocytach.

Dowód

To mikroRNA przewidziano za pomocą narzędzi obliczeniowych, porównując je z sekwencjami myszy i rozdymki tygrysiej. Został potwierdzony u danio pręgowanego, a jego ekspresję potwierdzono u ludzi przez klonowanie i sekwencjonowanie, gdzie znaleziono go w zewnętrznej warstwie naskórka.

Cele

miR-203 ma kilka zatwierdzonych celów. p63 , konserwowany w różnych liniach kręgowców. p63 jest niezbędnym regulatorem utrzymania komórek macierzystych w warstwowych tkankach nabłonkowych. Yi i in . potwierdził p63 jako cel miR-203. Wykazali, że ekspresja miR-203 jest widoczna w końcowych różnicujących się komórkach nabłonkowych, ale nie jest obecna w ich progenitorowych przedziałach proliferacyjnych i wykazuje wzajemnie wykluczający się wzór ekspresji z p63. Zgłaszają również regulację w dół białek poniżej p63, co sugeruje mechanistyczną metodę hamowania potencjału proliferacyjnego komórek macierzystych naskórka.

Istnieją pewne kontrowersje co do tego, czy supresor sygnalizacji cytokiny 3 (SOCS3) jest również celem miR-203. W swoich badaniach Lena i wsp . (2008) wykazali, że pomimo bioinformatycznego dopasowania miR-203 do 3'UTR SOCS3, poziomy transkryptów SOCS3 wzrosły w keratynocytach stymulowanych do różnicowania in vitro, równolegle z miR-203. Następnie dokonali egzogennej ekspresji miR-203 w mysich keratynocytach i wykazali, że SOCS3 nie jest hamowany przez miR-203.

W przeciwieństwie do tego, Wei i in . (2010) potwierdzili SOCS3 jako cel dla miR-203. W swoich badaniach wprowadzili fragment SOCS3 3'UTR obejmujący domniemane miejsce docelowe w lucyferazy i zaobserwowali znaczny spadek aktywności lucyferazy po wprowadzeniu miR-203 w porównaniu z kontrolą. Wygenerowali również mutację w miejscu wiązania i zgłosili przywrócenie aktywności lucyferazy, a także wzajemnie wykluczającą się lokalizację z miR-203. Doszli do wniosku, że SOCS3 jest celem miR-203 i postawili hipotezę, że regulacja miR-203 SOCS3, a tym samym STAT3 może mieć wpływ na funkcje keratynocytów.

Innym potwierdzonym celem miR-203 jest c-jun ( AP-1 ), silny protoonkogen powszechnie rozregulowany w szerokim zakresie nowotworów, w tym nowotworów skóry. Supresja miR-203 w guzach BCC była związana z wyraźnym wzrostem ekspresji c-JUN, o czym świadczy intensywna i jednorodna dystrybucja w gniazdach guza BCC. Podobnie jak inne wcześniej zidentyfikowane cele miR-203, takie jak p63, c-JUN był preferencyjnie wyrażany w podstawowej, proliferacyjnej warstwie zdrowego ludzkiego naskórka.

Innym domniemanym celem jest ABL1 , który jest aktywowany w nowotworach układu krwiotwórczego, gdzie miR-203 jest wyciszany epigenetycznie przez hipermetylację .

Wykazano, że w liniach komórkowych raka płuc miR-203 celuje w DKK1 , wydzielane białko, które działa jako czynnik przeżycia w pewnych warunkach. Jego aktywność przetrwania jest tylko warunkowa, ponieważ wymaga obecności białka receptora przezbłonowego KRM1 . KRM1 jest receptorem zależnym i sygnalizuje śmierć komórki , dopóki taka sygnalizacja nie zostanie zablokowana przez wiązanie jego ligandu czynnika przeżycia DKK1 . Wydaje się, że regulacja w dół DKK1, w której pośredniczy miR-203, ułatwia zabijanie komórek raka płuc, co sugeruje, że komórki rakowe zwiększają ekspresję DKK1 dla własnego przeżycia, a białko to byłoby dobrym celem do obniżenia poziomu w leczeniu takich nowotworów. DKK1 jest również dobrze znanym inhibitorem sygnalizacji Wnt i jest wymagana do tworzenia struktur głowy podczas rozwoju embrionalnego większości zwierząt.

Rozwój skóry płodu

Yi i in . wykazało, że u myszy ekspresja miR-203 jest znacząco podwyższona między E13.5 a E15.5, co sugeruje, że może być nieobecna u multipotentnych progenitorów jednowarstwowego naskórka, ale jest indukowana po stratyfikacji i różnicowaniu. Był również wyrażany na wysokim poziomie w różnicujących się komórkach, takich jak mieszki włosowe, naskórek i gruczoły łojowe.

Wei i in . wykazali, że u ludzi ekspresja miR-203 jest po raz pierwszy wykrywalna w 17 tygodniu ciąży w nadpodstawnych warstwach naskórka, a ta lokalizacja została zachowana w skórze dorosłego. Gdy miR-203 ulega przedwczesnej ekspresji, komórki podstawne zmniejszają swój potencjał proliferacyjny; a gdy jest nieobecny, proliferacja nie jest już ograniczona do podstawowej warstwy naskórka.

Rola w karcynogenezie

Stwierdzono nadekspresję miR-203 w gruczolakoraku trzustki i wykazuje korelację ze złym rokowaniem u pacjentów, którzy przeszli pankreatektomię , i został zasugerowany jako nowy marker prognostyczny dla tej choroby. Ponadto miR-203 został zidentyfikowany jako cel wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) , co powoduje jego obniżenie, a tym samym derepresję p63 i jego dalszych celów, zapewniając potencjał proliferacyjny w komórce gospodarza, wymagany do replikacji wirusa. Wysokie poziomy miR-203 hamują amplifikację HPV.

miR-203 został również zaproponowany jako mikroRNA hamujący nowotwór w raku wątrobowokomórkowym (HCC) i nowotworach układu krwiotwórczego. W swoich badaniach Furuta i in . znaleziono miR-203, wraz z miR-124, epigenetycznie wyciszony w pierwotnych guzach HCC w porównaniu z nienowotworowymi tkankami wątroby. Również ekspresja miR-203 w komórkach HCC pozbawionych ich ekspresji hamowała wzrost komórek i obniżała zestaw innych możliwych celów. Bueno i in . odkryli również wyciszenie miR-203 w niektórych białaczkach, a także odwrotną korelację między poziomami miR-203 i ABL1 (czasami wyrażanymi jako białko fuzyjne BCR-ABL1). Wspierając jego rolę jako supresora guza, stwierdzono również, że jest on regulowany w górę po napromieniowaniu UVC w raka płaskonabłonkowego , co sugeruje związek między miR-203 a aktywacją programu apoptotycznego.

miR-203 działa jako supresor guza w raku podstawnokomórkowym (BCC), w którym tworzy podwójnie ujemną pętlę sprzężenia zwrotnego ze zweryfikowanym celem c-JUN (AP1). Ten obwód regulacyjny zapewnia funkcjonalną kontrolę nad proliferacją i różnicowaniem komórek podstawnych. Jego ekspresja została stłumiona u myszy transgenicznych K5TreGli1 z powodu aktywowanej sygnalizacji Hedgehog. Dalsze wspieranie roli miR-203 jako supresora nowotworu, dostarczanie in vivo naśladowców miR-203 w mysim modelu BCC skutkuje zmniejszeniem wzrostu guza.

Rola w łuszczycy i reumatoidalnym zapaleniu stawów

Sonkoly i in . zidentyfikowano miR-203 wraz z miR-146a, miR-21 i miR-125b; jako mikroRNA specyficzne dla łuszczycy w porównaniu ze zdrową ludzką skórą lub wypryskiem atopowym. Zaobserwowali również obniżenie poziomu SOCS3 równolegle z zwiększeniem poziomu miR-203 w blaszkach łuszczycowych, co potencjalnie ma wpływ na reakcje zapalne.

Stańczyk i in . stwierdzono nadekspresję miR-203 w fibroblastach maziówkowych reumatoidalnego zapalenia stawów (RASF) w porównaniu z próbkami zdrowymi lub próbkami z chorobą zwyrodnieniową stawów; a wzmocniona ekspresja miR-203 doprowadziła do wyższych poziomów MMP-1 i IL-6, a tym samym przyczyniła się do aktywowanego fenotypu RASF. Stwierdzono, że regulacja MiR-203 jest zależna od metylacji.

Dalsza lektura


Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MiR-203&oldid=1043454923 ”