Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny

Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny
Inne nazwy Pleomorficzny miofibrosarcoma, mięsak miofibroblastyczny wysokiego stopnia i myofibrosarcoma wysokiego stopnia
Pleomorphic undifferentiated sarcoma - very high mag.jpg
Mikrofotografia niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego ( barwienie H&E )
Specjalność Onkologia
Powoduje Nieznany
Rokowanie Ostrożny
Częstotliwość Rzadki

Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny ( UPS ), określany również jako pleomorficzny miofibrosarcoma, mięsak miofibroblastyczny wysokiego stopnia i myofibrosarcoma wysokiego stopnia, został określony przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), 2020, jako rzadki, słabo zróżnicowany nowotwór, tj . nieprawidłowy wzrost komórki, które mają niejasną tożsamość i/lub komórkę pochodzenia. WHO zaklasyfikowała go jako jeden z niezróżnicowanych/niesklasyfikowanych mięsaków w kategorii guzów o niepewnym zróżnicowaniu. Mięsaki to nowotwory, o których wiadomo lub uważa się, że wywodzą się z mezenchymalnych komórek macierzystych które zwykle rozwijają się w kościach, mięśniach, tłuszczu, naczyniach krwionośnych, naczyniach limfatycznych , ścięgnach i więzadłach. Opisano ponad 70 podtypów mięsaków. Podtyp UPS tych mięsaków składa się z komórek nowotworowych, które są słabo zróżnicowane i mogą wyglądać jak komórki wrzecionowate, histiocyty i komórki olbrzymie . Uznaje się, że UPS jest rozpoznaniem, które wymyka się formalnej podklasyfikacji, po tym jak dokładne histologiczne , immunohistochemiczne i ultrastrukturalne nie pozwalają na zidentyfikowanie rodzaju zaangażowanych komórek.

Rozpoznanie UPS początkowo obejmowało złośliwe włókniste histiocytoma (MFH). MFH są obecnie uważane za kategorię kosza na śmieci różnych typów mięsaków, w tym raków podobnych do mięsaków i czerniaków . Badania zdecydowanie sugerują, że guzy MFH nie pochodzą z histiocytów (komórek pochodzących z monocytów krwi ), ale raczej z komórek mezenchymalnych . UPS był również uważany za bardziej agresywną i dającą przerzuty postać mięsaków miofibroblastycznych o niskim stopniu złośliwości i mięsaki miofibroblasic o średnim stopniu złośliwości. WHO połączyła mięsaki miofibroblastyczne o niskim i pośrednim stopniu złośliwości w jedną jednostkę, mięsaki miofibroblastyczne o niskim stopniu złośliwości, i sklasyfikowała je jako jeden rodzaj pośrednich (rzadko przerzutujących ) guzów fibroblastycznych i miofibroblastycznych, całkiem odmiennych od UPS. Ze względu na ich niską częstość występowania i częste grupowanie z innymi typami mięsaków, wcześniejsze ustalenia dotyczące zachowania klinicznego, właściwego leczenia i rokowania w przypadku UPS mogą zostać zweryfikowane w dalszych badaniach.

Większość guzów UPS jest bardzo agresywna, często nawraca po chirurgicznym usunięciu i często daje przerzuty. Są one leczone kombinacją resekcji chirurgicznej, radioterapii i/lub chemioterapii . Niedawno nowotwory UPS leczono terapią przeciwciałami , tj. przeciwciałami , które w przypadku UPS wiążą się ze specyficznymi antygenami na powierzchni limfocytów T (rodzaj limfocytów ), a tym samym promują zdolność tych limfocytów T do organizowania atak na komórki nowotworowe UPS.

Prezentacja

UPS zwykle objawia się jako głęboko osadzona, szybko powiększająca się, bezbolesna masa u osób w wieku od 50 do 70 lat. Guzy te rzadko są zmianami powierzchownymi i rzadko występują w populacji pediatrycznej. W retrospektywnym badaniu 266 osób guzy UPS miały największą średnicę od 1 do 55 cm (średnio 8,8 cm, przy czym 25%, 38% i 38% miało największe średnice 0–1, 5–9 i ≥10 cm, odpowiednio). W badaniu z udziałem 205 osób (mediana wieku 59 lat), u których zdiagnozowano UPS, guzy były zlokalizowane w ramieniu lub nodze (47,3% przypadków), jamie brzusznej lub miednicy (26,8%), klatce piersiowej (17,6%) oraz głowie lub szyi. (8,3%) obszary. W rzadkich przypadkach nowotwory te prezentowały się również w innych miejscach, np przestrzeń zaotrzewnowa , wątroba, opłucna płuca, serce i jelito cienkie . W badaniu retrospektywnym przerzuty odległe wykryto w momencie wstępnego rozpoznania u 6,4% z 266 osób. Ogólnie rzecz biorąc, przerzuty mają lub rozwiną się u nawet 40% osób z UPS. Zgłasza się, że przerzuty te występują w płucach (40% do 55% przypadków) i rzadziej w innych miejscach, takich jak węzły chłonne w pobliżu guza pierwotnego, mózg, trzustka i serce.

Gorączka Nowotworowa

Badanie przeglądowe przeprowadzone w Chinach na 183 osobach z UPS wykazało, że 7 (3,83%) osób (w wieku od 51 do 73 lat; mediana wieku 62,8 lat) miało podtyp zespołu paranowotworowego określane jako gorączka nowotworowa, tj. osoby te cierpiały na ciągłe, powodujące kalectwo gorączki. Ich guzy były zlokalizowane w obrębie mięśnia uda (4 przypadki), ramienia (2 przypadki) lub podudzia (1 przypadek). W porównaniu z 89 osobami (mediana wieku 59,1 lat) z podobnym rozmieszczeniem guzów UPS, osoby z zespołem nowotworowym miały podobne wskaźniki nawrotów guza (57,14% vs 53,93% dla dwóch odpowiednich grup), ale niższy odsetek przerzutów (14,29% vs. 44,94%) i wyższy wskaźnik przeżycia 3-letniego (85,71% vs 59,55%). Objawy gorączki ustąpiły u wszystkich pacjentów po chirurgicznym usunięciu guzów. Sugeruje się, że osoby z UPS i gorączką nowotworową mają korzystniejsze rokowanie niż osoby z UPS, które nie wykazują takiej gorączki.

Patologia

UPS jest diagnozą wykluczenia (diagnoza osiągnięta w procesie eliminacji ), ponieważ histopatologia guzów tego zaburzenia jest niespecyficzna. Komórki nowotworowe UPS są niezróżnicowane (tj. nie przypominają żadnego konkretnego typu komórek) i pleomorficzne (tj. wysoce zmienne pod względem wielkości, kształtu i/lub koloru) podczas badania mikroskopowego. Dlatego diagnoza UPS jest zwykle oparta na wykrywaniu określonego zestawu białek, które są wyrażane przez komórki nowotworowe UPS, ale nie przez komórki innych niezróżnicowanych i pleomorficznych guzów lub odwrotnie (patrz rozdział Diagnostyka).

Badanie przeprowadzone na 52 osobach wykazało, że ich komórki nowotworowe UPS eksprymowały białko PD-L1 na ich błonach powierzchniowych (tj. białko zaprogramowanego ligandu śmierci 1) albo ogniskowo (36,5% przypadków), albo silnie (9,62% przypadków); 48,1% tych osób miało komórki nowotworowe, które również eksprymowały IDO1 (tj. białko 2,3-dioksygenazy indoloaminy). Komórki nowotworowe, które silnie wyrażały PD-L1, również wyrażały CMTM6 białko (tj. CKLF jak domena transbłonowa MARVEL zawierająca 6 białek). Silna ekspresja PD‑L1 okazała się słaba, podczas gdy ekspresja IDO‑1 okazała się korzystnym czynnikiem prognostycznym dla przebiegu choroby. Osoby z komórkami nowotworowymi, które silnie eksprymowały białko CMTM6, również miały złe rokowania. Wzrosty ekspresji białka CMTM6 wiązały się w niektórych przypadkach z mutacjami zwiększającymi liczbę kopii jego genu, czyli CMTM6 . W późniejszym badaniu, w którym zbadano 83 osoby, 72,8% miało komórki nowotworowe UPS z ekspresją PD-L1, przy czym 53%, 35% i 12% tych przypadków wykazywało odpowiednio słabą, pośrednią i silną ekspresję PD-L1. A w badaniu 73 pacjentów z UPS, 39 przypadków wykazało brak, 23 przypadki niską, 10 średnią, a 11 silną immunoreaktywność wobec AMPD2 , tj. białka deaminazy 2; wzrosty immunoreaktywności białka AMPD2 były związane ze wzrostem liczby kopii w AMPD2 genu, a pacjenci z wyższymi poziomami AMPD2 mieli gorsze rokowania (5-letnie przeżycie dla przypadków AMPD2-dodatnich i AMPD2-ujemnych wynosiło odpowiednio ~38 i 59%). Inne nieprawidłowości stwierdzone w niektórych lub pojedynczych przypadkach UPS obejmują: 1) amplifikację szlaku sygnałowego Hippo , wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego komórki , który reguluje proliferację i śmierć komórek; ta amplifikacja jest związana z nadekspresją dwóch białek, szczątkowego białka członka rodziny 3, produktu genu VGLL3 i YAP1 , tj. białko 1 związane z tak, produkt genu YAP1 , w szlaku sygnałowym Hippo; 2) Nieprawidłowa aktywacja szlaków sygnałowych notch (wykazano, że ta aktywacja sprzyja wzrostowi i przeżywalności różnych typów komórek rakowych; oraz 3) Nadekspresja DKK1 , tj. białka 1 związanego z Dickkopfem (podwyższone w komórkach nowotworowych różnych typów ).

Guzy UPS wykazują również nieprawidłowości genów i chromosomów, które mogą przyczynić się do rozwoju i/lub progresji UPS w dalszych badaniach. Te nieprawidłowości, które nie zostały jeszcze zgłoszone jako pomocne w diagnozowaniu UPS, obejmują następujące. 1) Delecja i/lub inaktywacja genu RB1 , który koduje (tj. jest odpowiedzialny za wytwarzanie) białka siatkówczaka, które działa jako białko supresorowe nowotworu ; 2) delecje i/lub mutacje w genie TP53 kodującym białko nowotworowe P53 (białko regulujące proliferację i śmierć komórek); 3) mutacje w genie ATRX kodującym regulator transkrypcji białko ATRX, które bierze udział w regulacji ekspresji różnych genów; 4) mutacje w genie KMT2C kodującym białko N-metylotransferazy lizynowej 2C ( gen KMT2C jest zmutowany w różnych typach nowotworów); 5) amplifikacja genu IL7R kodującego białko receptora interleukiny-7-α (mutacje w genie IL7R są powszechnie spotykane w ostrej białaczce limfoblastycznej ) oraz 6) ekspresja genu fuzyjnego (tj. genu hybrydowego utworzonego z dwóch wcześniej niezależnych genów w wyniku mutacji), który łączy TRIO z innymi genami i często występuje w innych podtypach mięsaków).

Diagnoza

Rozpoznanie UPS polega na znalezieniu niespecyficznych, niezróżnicowanych komórek nowotworowych, które mają cechy sugerujące UPS, a nie cechy innych typów nowotworów, które również składają się z pleomorficznych, niezróżnicowanych komórek. Cechy obejmują przede wszystkim ekspresję pewnych białek przez komórki nowotworowe. Białka identyfikujące komórki nowotworowe UPS podano w poprzedniej sekcji. Białka identyfikujące guzy mylone z UPS obejmują:

Dwa inne guzy, które można pomylić z UPS, mają mikroskopijne cechy histopatologiczne i/lub inne cechy, które pomagają w dokonaniu tego rozróżnienia. Te guzy i cechy to:

Leczenie i rokowanie

Najczęściej stosowanym sposobem leczenia zlokalizowanych (tj. bez przerzutów) guzów UPS jest całkowite usunięcie chirurgiczne, którego celem jest usunięcie komórek nowotworowych, co potwierdzają badania mikroskopowe. Leczenie adjuwantowe łączące radioterapię i/lub chemioterapię z resekcją chirurgiczną stosuje się w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia nawrotu choroby i przerzutów w przypadkach choroby wysokiego ryzyka (np. guzy i resekcje, które nie usunęły wszystkich komórek nowotworowych). Standardowy dwulekowy schemat chemioterapii ( w takich przypadkach można zastosować epirubicynę i ifosfamid ). W miejscu lub w połączeniu z zabiegiem chirurgicznym i/lub radioterapią ciężkie i/lub przerzutowe przypadki UPS są zwykle leczone epirubicyną z ifosfamidem; doksorubicyna sama lub w połączeniu z ifosfamidem, olaratumabem , trabektedyną , gemcytabiną lub docetakselem ; cyklofosfamid , winkrystyna , doksorubicyna plus dakarbazyna lub cisplatyna ; cyklofosfamid, doksorubicyna plus dakarbazyna; metotreksat w dużych dawkach ; lub etopozyd, ifosfamid i cisplatyna. Donoszono, że te schematy leczenia zmniejszają częstość nawrotów miejscowych, wydłużają przeżywalność wolną od choroby (tj. czas po leczeniu, kiedy nie wykryto choroby) i zwiększają przeżywalność ogólną (tj. czas od leczenia do zgonu z dowolnej przyczyny). Jednak inne badania donoszą, że dodanie radioterapii i / lub chemioterapii do resekcji chirurgicznej nie poprawia wskaźników nawrotów ani całkowitego przeżycia; dodanie radioterapii do operacji poprawia miejscową kontrolę guzów UPS, ale nie wskaźniki przeżycia wolnego od choroby (tj. czas od leczenia do nawrotu choroby); a uzupełniająca chemioterapia i radioterapia nie mają znaczącego wpływu na wskaźniki przeżycia wolnego od miejscowych nawrotów, czasu przeżycia wolnego od przerzutów i przeżycia całkowitego. Potrzebne są dalsze badania, aby określić najlepsze metody leczenia guzów UPS.

W badaniu retrospektywnym obejmującym 176 pacjentów z zlokalizowanym UPS poddawanych z zamiarem wyleczenia resekcji chirurgicznej lub resekcji z leczeniem uzupełniającym, wskaźniki przeżycia wolnego od choroby po 120 miesiącach dla pacjentów z guzami kończyny (nogi lub ramienia), okolicy ciepłoty/szyi, klatki piersiowej i brzucha/miednicy wynosiły odpowiednio około 70, 60, 50 i 0%; całkowite wskaźniki przeżycia po 150 miesiącach dla choroby w tych miejscach wynosiły odpowiednio około 90, 80, 75 i 35%. Pacjenci, którzy przeszli samą operację lub operację z leczeniem uzupełniającym, mieli wskaźniki przeżycia wolnego od choroby wynoszące odpowiednio około 50 i 40%. Retrospektywna analiza 266 pacjentów z UPS była leczona samą operacją (6% przypadków), operacją z radioterapią (91% przypadków) lub operacją z chemioterapią (3% przypadków). Wznowy miejscowe i przerzuty po leczeniu obserwowano w 15% i 38% przypadków; 5- i 10-letnie przeżycia całkowite wyniosły odpowiednio 60% i 48%; Całkowita mediana czasu przeżycia wyniosła 10,1 lat; a pacjenci z guzami o najdłuższej średnicy ≥10 cm mieli prawie 6-krotnie wyższy wskaźnik rozwoju przerzutów niż pacjenci z guzami o długości 4 cm lub mniejszej. Gorsze rokowanie obserwowano u starszych pacjentów; u pacjentów z guzami o dużych rozmiarach, głęboko osadzonymi i/lub zlokalizowanymi w nodze; u pacjentów z przerzutami; oraz u pacjentów, u których marginesy chirurgiczne były dodatnie i/lub wystąpiły nawroty miejscowe po zabiegu chirurgicznym. W innym retrospektywnym badaniu 203 osoby z UPS, z których 141 miało przerzuty, leczono według schematów wybranych na podstawie ciężkości ich choroby. W tym badaniu ogólny wskaźnik przeżycia 5-letniego wyniósł 4%. Mediana całkowitego czasu przeżycia pacjentów z najbardziej zaawansowaną chorobą wynosiła 11 miesięcy.

Immunoterapia

Ostatnie badania leczyły UPS poprzez celowanie pembrolizumabem w układ odpornościowy . Pembrolizumab jest wytwarzanym terapeutycznym przeciwciałem monoklonalnym IG4 , które wiąże się i hamuje stymulację receptorów PD-1 znajdujących się na powierzchni aktywowanych limfocytów T. To hamowanie blokuje ligandy PD-L1 i PL-L2 znajdujące się na powierzchni prawidłowych komórek tkankowych przed wiązaniem się z receptorami PD-1 na aktywowanych komórkach T, a tym samym blokuje komórkom T zorganizowanie odpowiedzi zapalnej, która zabija prawidłowe komórki. Komórki nowotworowe mogą stosować tę taktykę unikania stanu zapalnego: mogą eksprymować PD-L1/PD-L2, a tym samym blokować odpowiedzi immunologiczne, w których pośredniczą komórki T (patrz Punkt kontrolny odporności ). Od ~47% do ~73% przypadków UPS zawiera komórki nowotworowe wykazujące ekspresję PD-L1. W retrospektywnym przeglądzie 10 pacjentów z UPS u 1 pacjenta wystąpiła pełna odpowiedź , 3 miało częściową odpowiedź, a 6 nie miało odpowiedzi na pembrolizumab. (Dalsze badania 4 pacjentów reagujących na pembrolizumab wykazały, że ich komórki nowotworowe wykazywały ekspresję PD-L1 w dwóch przypadkach, ale nie w pozostałych dwóch przypadkach). W retrospektywnym badaniu 25 pacjentów (21 pacjentów leczonych pembrolizumabem, 4 leczonych inną immunoterapią agentów), 7 osiągnęło stabilizację choroby, 7 uzyskało częściową odpowiedź, a 1 uzyskał całkowitą odpowiedź. W badaniu z udziałem 16 pacjentów z UPS, 5 osiągnęło krótkotrwałą (trwającą od 1,2 do 1,4 miesiąca) stabilną chorobę w odpowiedzi na schemat leczenia pembrolizumabem w połączeniu z lekiem stosowanym w chemioterapii, cyklofosfamidem . Oczywiste jest, że potrzebne są nowe strategie leczenia, jak również dalsze badania nad skutecznością pembrolizumabu i podobnie działających leków immunoterapeutycznych stosowanych z lub bez radioterapii i/lub chemioterapii przez dłuższy czas, aby ocenić ich przydatność w leczeniu UPS.

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Undifferentiated_pleomorphic_sarcoma&oldid=1136389395 ”