PTPRT

PTPRT
Protein PTPRT PDB 2ooq.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, RPTPrho, białkowa fosfataza tyrozynowa, receptor typu T, białkowy receptor fosfatazy tyrozynowej typu T, RPTP-rho, R-PTP-T
Identyfikatory zewnętrzne
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białkowa fosfataza tyrozynowa T typu receptorowego jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen PTPRT .

PTPRT jest również znany jako PTPrho, PTPρ i ludzki region przyspieszony 9. Ludzkie regiony przyspieszone to 49 regionów ludzkiego genomu, które są konserwowane wśród kręgowców, ale u ludzi wykazują znaczną różnicę w stosunku do innych kręgowców. Region ten mógł zatem odgrywać kluczową rolę w odróżnianiu ludzi od małp człekokształtnych.

Funkcjonować

Białko kodowane przez ten gen należy do rodziny białkowej fosfatazy tyrozynowej (PTP). Wiadomo, że PTP są cząsteczkami sygnałowymi, które regulują różne procesy komórkowe, w tym wzrost komórek, różnicowanie, cykl mitotyczny i transformację onkogenną. Zaproponowano, że PTPrho działa podczas rozwoju układu nerwowego i jako supresor guza w raku .

Struktura

Ten PTP posiada region zewnątrzkomórkowy, pojedynczy region transbłonowy i dwie tandemowe wewnątrzkomórkowe domeny katalityczne, a zatem reprezentuje PTP typu receptora (RPTP). Region zewnątrzkomórkowy zawiera domenę meprin-A5 antygen-PTPmu (MAM), jedną domenę Ig-podobną i cztery powtórzenia podobne do fibronektyny typu III. PTPrho jest członkiem podrodziny RPTP typu R2B, która obejmuje również RPTPmu ( PTPRM ), PTPkappa ( PTPRK ) i PCP-2 ( PTPRU ). Porównanie sekwencji cDNA R2B wykazało, że PTPmu jest najbliżej spokrewniony z PTPrho. PTPrho jest składany alternatywnie. Alternatywny splicing eksonów 14, 16 i 22a opisano dla PTPrho (PTPRT). Zgłoszono dwa warianty transkryptu tego genu z alternatywnym składaniem, które kodują różne białka. Pierwsza izoforma koduje większą wersję białka. W drugim wariancie brakuje regionu domeny zewnątrzkomórkowej między czwartą domeną FNIII a domeną transbłonową oraz w domenie przybłonowej.

Wiązanie homofilne

Białko PTPrho pośredniczy w adhezji homofilnej komórki do komórki, co oznacza, że ​​kiedy oddziałuje z podobną cząsteczką na sąsiedniej komórce, indukuje wiązanie lub przyleganie komórek do siebie. PTPrho nie wiąże się z innymi członkami podrodziny, aby pośredniczyć w agregacji komórka-komórka, podobnie jak inni członkowie podrodziny typu R2B.

Domena MAM, domena Ig i wszystkie cztery domeny fibronektyny III PTPrho są niezbędne do agregacji komórka-komórka. PTPrho jest najczęściej mutowanym RPTP w raku okrężnicy, płuc, skóry i żołądka. Wiele mutacji obserwowanych w raku występuje w zewnątrzkomórkowej domenie PTPrho, co sugeruje, że wadliwa agregacja komórka-komórka może przyczyniać się do rakotwórczości tych mutacji. Kiedy białka PTPrho są modyfikowane z różnymi mutacjami punktowymi obserwowanymi w raku, a następnie są wyrażane w nieadherentnych komórkach Sf9, komórki te nie pośredniczą w porównywalnych poziomach agregacji komórka-komórka z PTPrho typu dzikiego, co pokazuje, że mutacje obserwowane w raku są utraty funkcji .

Aktywność fosfatazy tyrozynowej

Pierwsza domena katalityczna RPTP typu R2B jest uważana za aktywną domenę fosfatazy, podczas gdy druga domena fosfatazy jest uważana za nieaktywną. Mutacje w drugiej domenie fosfatazy PTPrho powodują jednak zmniejszenie aktywności fosfatazy PTPrho. Delecja drugiej domeny fosfatazy tyrozynowej w komórkach raka jelita grubego również zmniejsza aktywność katalityczną PTPrho, ponownie wykazując, że druga domena fosfatazy PTPrho reguluje aktywność katalityczną, bezpośrednio lub pośrednio.

Aktywność katalityczna PTPrho może być również regulowana przez fosforylację tyrozyny domeny klina pierwszej domeny fosfatazy tyrozynowej na tyrozynie 912 przez kinazę tyrozynową Fyn. Fosforylacja tyrozyny Y912 powoduje zwiększoną multimeryzację PTPrho, prawdopodobnie w układzie cis, z innymi cząsteczkami PTPrho. Na podstawie analizy i modelowania struktury krystalicznej przypuszcza się, że fosforylowana domena klina wstawia się do domeny katalitycznej sąsiedniej cząsteczki PTPrho, dezaktywując ją w ten sposób. Mechanizm ten został również zaproponowany do regulowania aktywności katalitycznej RPTPalpha. Struktury krystaliczne PTPmu i LAR sugerują inny mechanizm regulacji ich aktywności katalitycznej, ponieważ te RPTP są w otwartej i aktywnej konformacji po dimeryzacji.

Regulacja ekspresji genów

Ocena nieulegających translacji regionów 5' cDNA PTPrho (PTPRT) wskazuje na szereg sekwencji konsensusowych miejsca wiązania czynnika transkrypcyjnego, w tym dla AP-2, c-Myb, NF-1, sox-5 i Sp-1, Oct- 1, CdxA, C/EBP, En-1, GATA-1, GATA-2, GKLF, HoxA3, Ik-2, Msx-1, Pax-4 i SRY.

( czynnik transkrypcji wyciszający RE1 ) (REST) ​​jest represorem transkrypcji, który wiąże się z elementem rozpoznawania DNA REST (RE-1) w 5'UTR . Badanie przesiewowe polimorficznych zmian genetycznych pojedynczych nukleotydów w regionach wiążących REST sekwencji DNA ujawniło polimorfizm w RE-1 PTPrho (PTPRT). Ten SNP skutkowałby mniejszą aktywnością represora REST, co mogłoby prowadzić do zwiększonej ekspresji PTPrho (PTPRT) w komórkach zawierających ten SNP.

Ekspresja i funkcja w raku

PTPrho jest najczęściej mutowanym RPTP w raku okrężnicy, płuc, skóry i żołądka. Ocena mutacji cytoplazmatycznych obserwowanych w PTPrho w raku wykazała, że ​​wszystkie one zmniejszają aktywność katalityczną, nawet mutacje zlokalizowane w drugiej domenie katalitycznej. Kwestionowano częstość mutacji w cytoplazmatycznej domenie fosfatazy tyrozynowej PTPrho w raku. Zaobserwowano, że promotor PTPrho (PTPRT) jest hipermetylowany w raku jelita grubego w porównaniu z kontrolami, co sugeruje inny mechanizm, dzięki któremu funkcja PTPrho może być zmniejszona w raku, w tym przypadku przez wyciszenie epigenetyczne.

PTPrho jest również regulowany w górę w próbkach raka piersi z dodatnim receptorem estrogenu w porównaniu z próbkami guza z ujemnym receptorem estrogenu. Autorzy ocenili 560 wybranych genów za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) w czasie rzeczywistym w tkance z receptorem alfa estrogenu i porównali ją z tkanką z receptorem alfa estrogenu i stwierdzili, że PTPrho (PTPRT) był regulowany w górę w estrogenie tkanki receptora alfa, co sugeruje, że PTPrho nie jest supresorem nowotworu.

Ekspresja i funkcja w rozwijającym się układzie nerwowym

mRNA PTPrho (PTPRT) ulega ekspresji w rozwijającym się układzie nerwowym. Jego ekspresję obserwuje się po raz pierwszy w stadium 25 w Xenopus w rozwijających się pęcherzykach wzrokowych oraz w powstających neuronach ruchowych i interneuronach rdzenia kręgowego. Na etapie 35/36 ekspresja PTPrho (PTPRT) znajduje się w zewnętrznej warstwie jądrowej lub fotoreceptorze oraz w wewnętrznej warstwie jądrowej (INL) siatkówki nerwowej . Poziom transkryptu PTPrho (PTPRT) spada w fotoreceptorach i wzrasta w INL, a na etapie 41 ogranicza się tylko do INL. Transkrypty PTPrho (PTPRT) obserwowano również w rozwijającej się korze i opuszkach węchowych.

PTPrho (PTPRT) ulega ekspresji w bardzo specyficznym podzbiorze neuronów w poporodowej korze móżdżku , warstwie komórek ziarnistych. Konkretnie, PTPrho (PTPRT) był wyrażany w pomigracyjnych komórkach ziarnistych zrazików 1 do 6 móżdżku.

U dorosłych białko PTPrho ulega ekspresji wyłącznie w ośrodkowym układzie nerwowym i lokalizuje się w synapsach między neuronami. Nadekspresja dzikich i nieaktywnych katalitycznie zmutowanych form PTPrho powoduje wzrost liczby synaps pobudzających i hamujących w hodowanych neuronach in vitro. Powalenie ekspresji PTPrho zmniejsza liczbę synaps w hodowanych neuronach. PTPrho oddziałuje w cis z zewnątrzkomórkowymi domenami neuroligin i neureksyn w synapsach. PTPrho jest fosforylowany na tyrozynie 912 w regionie klina swojej pierwszej domeny katalitycznej przez Kinaza tyrozynowa Fyn . Fosforylacja w tym miejscu osłabia tworzenie synaps w hodowanych neuronach. Kiedy PTPrho jest fosforylowane przez Fyn, PTPrho wydaje się tworzyć homofilne multimeryzacje, prawdopodobnie w cis, które wydają się zmniejszać asocjację PTPrho z neuroliginami i neureksynami. Przypuszcza się, że zmniejszenie interakcji cis z neuroliginami i neurexonami ostatecznie doprowadzi do zmniejszenia tworzenia się synaps.

Wykazano również, że aktywność PTPrho jest wymagana do rozwoju dendrytów neuronalnych . Stwierdzono, że reguluje arboryzację dendrytyczną poprzez defosforylację tyrozyny 177 białka klastra regionu przerwania (BCR) .

Podłoża

PTPrho wiąże się z członkami rodziny kadheryny i kateniny cząsteczek adhezji komórkowej , jak wykazano w testach ściągania białka fuzyjnego GST przy użyciu homogenatu mózgu. Korzystając z tej techniki, autorzy ustalili, że PTPrho wchodzi w interakcje z alfa-aktyniną, alfa-kateniną , beta-kateniną , gamma-kateniną/ plakoglobiną , kateniną p120 , desmogleiną , E-kadheryną , N-kadheryną i VE-kadheryną. . Oczyszczone białko fuzyjne PTPrho GST typu dzikiego było zdolne do defosforylacji kadheryny E i koimmunoprecypitowanej p120kateniny z linii komórek beta trzustki, MIN6-m9. Sugeruje to, że te białka są substratami PTPrho.

PTPrho defosforyluje również białko BCR . Wykazano, że zdolność PTPrho do defosforylacji BCR ma funkcjonalne konsekwencje dla normalnego rozwoju neuronalnej arboryzacji dendrytycznej.

PTPrho defosforyluje STAT3 , przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji 3, na tyrozynie 705, resztę, która jest krytyczna dla aktywacji STAT3. Defosforylacja przez PTPrho w komórkach raka jelita grubego powoduje obniżenie całkowitego poziomu transkrypcji docelowych genów STAT3, Bcl-XL i SOCS3. Podobnie ekspresja PTPrho typu dzikiego zmniejsza zdolność STAT3 do przemieszczania się do jądra, gdzie musi się zlokalizować, aby działać jako czynnik transkrypcyjny.

PTPrho również defosforyluje paksylinę na tyrozynie 88. Wyższe poziomy fosforylacji tyrozyny 88 paksyliny obserwuje się w rakach okrężnicy. Kiedy komórki raka okrężnicy są modyfikowane tak, aby wyrażały zmutowaną postać paksyliny, która nie jest zdolna do fosforylacji tyrozyny, mutanta paksyliny Y88F, komórki te wykazują zmniejszoną rakotwórczość. Sugeruje to, że PTPrho może działać jako białko supresorowe guza poprzez regulację fosforylacji paksyliny.

Białka oddziałujące

Wykazano, że PTPrho wchodzi w interakcje z:

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PTPRT&oldid=1142790360 ”