Pierwotny skórny chłoniak rozlany z dużych komórek B typu nogi

Pierwotny skórny chłoniak rozlany z dużych komórek B typu nogi
Inne nazwy PCDLBCL-LT ; PCDLBCL, typ nogi; pierwotny skórny DLBCL, typ nóg
Specjalność Dermatologia , hematologia , onkologia
Objawy Jeden lub więcej czerwonych/fioletowych guzków/guzów na nogach i/lub niezbyt często w innych miejscach
Komplikacje Rozprzestrzenić się na inne tkanki
Metoda diagnostyczna Biopsja skóry
Rokowanie ostrożny

Pierwotny skórny rozlany chłoniak z dużych komórek B, typ nóg ( PCDLBCL-LT ) (zwany także PCDLBCL, typ nóg lub pierwotny skórny DLBCL, typ nóg) to chłoniak skóry , który występuje głównie u starszych kobiet. W tej chorobie limfocyty B (rodzaj limfocytów ) stają się złośliwe , gromadzą się w skórze właściwej (tj. warstwie pod naskórkiem ) i tkance podskórnej poniżej skóry właściwej, tworząc czerwone i fioletowe guzki i guzy skórne. Zmiany te zwykle występują na kończynach dolnych, ale w rzadkich przypadkach mogą rozwinąć się na skórze praktycznie w każdym innym miejscu. W ~10% przypadków choroba objawia się jedną lub większą liczbą zmian skórnych, z których żadna nie występuje na kończynach dolnych; choroba w tych przypadkach jest czasami uważana za odmianę PCDLBL, LT nazywaną pierwotnym skórnym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B, innym (PCDLBC-O). PCDLBCL, LT jest podtypem rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL) i uważa się je za ich skórny odpowiednik. Podobnie jak większość wariantów i podtypów DLBCL, PCDLBCL, LT jest nowotworem agresywnym. Wskaźnik przeżycia całkowitego 5-letniego wynosi 40–55%, chociaż wariant PCDLBCL-O ma lepsze rokowanie niż przypadki, w których zajęte są nogi.

się w węźle chłonnym , tkance limfatycznej związanej z błoną śluzową , śledzionie lub innej tkance limfatycznej układu limfatycznego , a następnie może rozprzestrzenić się na skórę. W takich przypadkach skóra jest wtórnym miejscem zajęcia. PCDLBC, LT jest pierwotnym chłoniakiem skóry, co oznacza, że ​​zaczyna się w skórze, a następnie może rozprzestrzenić się na tkanki limfoidalne i/lub nielimfoidalne w praktycznie dowolnym innym miejscu. Podejrzany PCDLBCL, LT, który w momencie rozpoznania nie ogranicza się do skóry, należy uznać za inny wariant lub podtyp rozlanego chłoniaka z dużych komórek B.

PCDLBC, LT stanowią 5–10% wszystkich pierwotnych chłoniaków skóry. Należy go odróżnić od dwóch innych pierwotnych chłoniaków skóry z limfocytów B , pierwotnego chłoniaka z ośrodków pęcherzykowych skóry (PCFCL) i pierwotnego chłoniaka skóry strefy brzeżnej (PCMZL), a także od chłoniaka z komórek B, który w chwili rozpoznania może wydawać się ogranicza się do skóry, ale często jest chorobą ogólnoustrojową wpływającą na wiele narządów i tkanek, np. wewnątrznaczyniowy chłoniak z dużych komórek B (IVLBCL). Te trzy chłoniaki z komórek B różnią się od PCDLBCL, LT pod wieloma względami, ale przede wszystkim pod względem agresywności. IVLEBC jest, podobnie jak PCDLBCL, LT, agresywną chorobą o ostrożnym rokowaniu, ale w przeciwieństwie do poprzedniej choroby często jest szeroko rozsiana w momencie wystąpienia choroby. Natomiast PCFCL i PCMZL to chłoniaki o powolnym przebiegu, o stosunkowo dobrym rokowaniu. Rozróżnienie tych czterech chłoniaków skóry z komórek B w momencie rozpoznania ma kluczowe znaczenie dla ich odpowiedniego leczenia.

Prezentacja

U osób dotkniętych chorobą (mediana wieku 76 lat; zakres 49–92 lat; częściej u kobiet) zazwyczaj występuje jeden lub więcej szybko rosnących czerwonych do niebieskawo-czerwonych, twardych guzów zlokalizowanych na nogach w niektórych miejscach poniżej kolana. Czasami zmiany chorobowe ulegają owrzodzeniu. W około 10% przypadków zmiany skórne nie występują na nogach, lecz występuje jedna lub więcej zmian skórnych na zewnątrz nóg; ~20% osób ma zmiany skórne, ale po dalszym lub późniejszym badaniu stwierdza się, że choroba występuje w miejscach innych niż skórne, takich jak węzły chłonne, narządy trzewne, szpik kostny i/lub, rzadko, centralny układ nerwowy . Niektóre osoby, szczególnie te z chorobą powszechną, skarżą się na objawy B w postaci gorączki, nocnych potów i/lub utraty wagi. Przypadki DLBCL ze zmianami skórnymi w związku z rozległą chorobą mogą być zaawansowane PCDLBCL, LT, ale bez dowodów na to, że choroba rozpoczęła się na skórze, diagnozuje się i leczy inny wariant lub podtyp rozlanego chłoniaka z dużych komórek B, który się rozprzestrzenił do skóry.

Patofizjologia

Komórki nowotworowe w DLBCL pochodzą głównie z komórek B ośrodka rozrodczego (tj. GBC) lub aktywowanych komórek B (tj. ABC), przy czym DLBCL na bazie ABC jest zwykle chorobą bardziej agresywną niż DLBCL na bazie GBC. Komórki nowotworowe w PCDLBCL, LT to ABC, niosące nieprawidłowości genowe podobne do tych występujących w DLBCL na bazie ABC, co prawdopodobnie powoduje agresywną chorobę. Do potencjalnie patogennych nieprawidłowości genów w komórkach nowotworowych PCDLBCL, LT należą:

  • Nadekspresja genu MYC spowodowana jego mutacją i/lub translokacją występuje w ~50% przypadków. Produkt tego protoonkogenu , Myc, koduje czynnik transkrypcyjny regulujący ekspresję genów, których produkty stymulują proliferację komórek i przerzuty (tj. rozprzestrzenianie się do innych tkanek).
  • Nadekspresja genu BCL2 (33% przypadków), którego produkt, BcL2, hamuje apoptozę (tj. programowaną śmierć komórki ), zwiększając w ten sposób przeżywalność komórek. „Chłoniaki o podwójnej ekspresji”, tj. chłoniaki z komórkami nowotworowymi, które wykazują nadekspresję zarówno Myc, jak i Bcl2, są powiązane ze złym rokowaniem w PCDLBCL, LT.
  • Mutacje powodujące utratę funkcji w genie TNFAIP3 (40% przypadków), którego produkt, czynnik martwicy nowotworu, białko 3 indukowane alfa, działa pośrednio w celu hamowania apoptozy za pośrednictwem TNF i aktywacji szlaku sygnałowego NF-kappa B. Obydwa efekty blokują apoptozę, a tym samym przedłużają przeżycie komórek.
  • Mutacje w genach CD79B i CARD11 (rzadkie przypadki) również prowadzą do aktywacji szlaku sygnałowego NF-kappa B.
  • Nadekspresja genów PD-L1 i PD-L2 (częste przypadki) w wyniku ich translokacji (oba geny znajdują się na długim ramieniu chromosomu 9 w pozycji 24.1) lub nadmiernej aktywacji szlaku sygnałowego JAK-STAT spowodowanej mutacjami w MYC genu, nadekspresja mikroRNA MIr35A lub zwiększona ekspresja cytokin (np. IL-10 lub interferonu gamma ) w środowisku nowotworu. Produkty tych dwóch genów, odpowiednio ligand programowanej śmierci komórki 1 i ligand 2 zaprogramowanej śmierci komórki 1, hamują odpowiedź przeciwnowotworową komórek układu odpornościowego, pomagając w ten sposób komórkom nowotworowym uniknąć nadzoru immunologicznego .
  • mutacje w genie PIM1 . Produkt tego protoonkogenu, protoonkogenna kinaza białkowa serynowo/treoninowa Pim-1, jest pośrednio zaangażowana w proliferację i przeżycie komórek oraz może je promować.
  • Hipermetylacja promotorów dwóch genów supresorowych nowotworu , CDKN2B i CDKN2A (odpowiednio 11 i 44 % przypadków) uniemożliwia ekspresję genów, odpowiednio inhibitora kinazy zależnej od cykliny 4 B i inhibitora kinazy zależnej od cykliny 2A. Obydwa produkty działają pośrednio, ograniczając proliferację i przeżycie komórek nowotworowych w PCDLBCL, LT. Wyciszenie genu CDKN2A wiąże się ze złym rokowaniem w PCDLBCL, LT i wydaje się mieć związek z rozwojem różnych typów nowotworów.
  • Różne zaburzenia równowagi chromosomowej (tj. nieprawidłowa liczba chromosomów lub części chromosomów), takie jak zwiększenie liczby chromosomów 3, długiego ramienia chromosomu 2 lub 11 lub krótkiego ramienia chromosomu 7 oraz zmniejszenie liczby chromosomów 13, 14 lub 19 lub krótkiego ramienia ramię chromosomu 17 lub długie ramię chromosomu 6 występują w PCDLBCL, LT i prawdopodobnie powodują nieprawidłowości genowe, które sprzyjają złośliwości tej choroby.

Odkrycia te sugerują, że rozwój i/lub progresja PCDLBCL, LT obejmuje stopniowe nabywanie przez komórki B i/lub ich potomków ABC nieprawidłowości genowych, które promują aktywację receptora komórek B NF-kappa B, JAK/ STAT i być może inne ścieżki sygnalizacyjne. W rezultacie komórki te stopniowo uzyskują zwiększone tempo proliferacji, dłuższe przeżycie, zdolność rozprzestrzeniania się do innych tkanek, zdolność unikania ataku układu odpornościowego i innych złośliwych zachowań charakterystycznych dla tej choroby.

Diagnoza

Rozpoznanie PCDLBCL, LT opiera się na mikroskopowej analizie biopsji skóry zajętych miejsc. Miejsca te wykazują gęste, rozproszone arkusze naciekających dużych komórek B, które przypominają centroblasty i immunoblasty . Nacieki zlokalizowane są w skórze właściwej i tkance podskórnej , ale jeśli nie występuje owrzodzenie, są oddzielone od naskórka „strefą grenza”, czyli wąskim obszarem skóry brodawkowatej (tj. najwyższa warstwa skóry właściwej oddzielająca skórę właściwą od naskórka), która nie jest nacieczona chorobą. Oprócz nowotworowych komórek B nacieki te zawierają dwa typy komórek, które tłumią reakcje immunologiczne, mianowicie makrofagi M2 wykazujące ekspresję CD163 i komórki supresorowe pochodzące z szpiku , wykazujące ekspresję PD-L1 i CD33 . Miejsca te mogą również zawierać słabo zróżnicowane komórki ; ale rzadko mają komórki T , eozynofile lub komórki plazmatyczne . Nowotworowe komórki B zmiany chorobowej mają zwykle wysoki wskaźnik proliferacji . Immunobarwienie tych tkanek wskazuje, że komórki nowotworowe wykazują ekspresję białek markerowych komórek B, takich jak FOXP1 (90% przypadków), ( Bcl-2 (90% przypadków), IRF4 (85% przypadków), Bcl-6 (~60% przypadków) % przypadków), CD20 , CD79a , PAX5 i cytoplazmatyczne IgM . Komórki zwykle nie wykazują ekspresji CD5 , CD10 , CD30 lub CD138 . Komórki nowotworowe są również zazwyczaj charakteryzowane jako posiadające fenotyp ABC, jak opisano w części dotyczącej wariantów DLBCL, NOS i wykazują ekspresję nieprawidłowości genowych wskazanych w powyższej części Patofizjologia. Należy ocenić pacjentów pod kątem zajęcia miejsc innych niż skórne za pomocą tomografii komputerowej klatki piersiowej, brzucha i miednicy, badania PET i biopsji szpiku kostnego . U osób, u których występuje pozaskórna choroba podobna do DLBCL, należy zdiagnozować wariant lub podtyp DLBCL inny niż PCDLBCL, LT, chyba że można ustalić, że choroba rozpoczęła się w skórze.

Diagnostyka różnicowa

Pierwotny chłoniak skórny z ośrodka grudkowego różni się od PCDLBCL, LT tym, że jego nowotworowe komórki B są komórkami B ośrodka rozmnażania, a nie aktywowanymi komórkami B (patrz część Patofizjologia), które często naciekają tkanki w postaci pęcherzykowej (tj. małych kulistych grup komórek), a nie w układzie rozproszonym . Pierwotny chłoniak z komórek płaszcza skóry różni się od PCDLBCL, LT tym, że nowotworowe komórki B wyglądają bardziej jak monocyty i/lub komórki plazmatyczne niż centroblasty lub immunoblasty . Wewnątrznaczyniowy chłoniak z dużych komórek B różni się od PCDLBCL, LT tym, że zaatakowane tkanki zawierają duże, nowotworowe komórki B, które są ściśle ograniczone do światła małych i średnich skórnych i podskórnych naczyń krwionośnych.

Leczenie

Wcześniej większość pacjentów z PCDLBCL, LT była leczona schematem chemioterapii CHOP obejmującym cykloheksymid , hydroksydaunorubicynę , onkowinę i prednizon . Lepsze wyniki dało niedawne dodanie do tego schematu leku immunoterapeutycznego – rytuksymabu . Rytuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym który zabija komórki wykazujące wysoki poziom ekspresji CD20 poprzez wiązanie się z tym białkiem powierzchniowym komórki i w ten sposób narażając je na atak układu odpornościowego gospodarza. W związku z tym dodanie rytuksymabu do CHOP, czyli chemioimmunoterapii R-CHOP . z radioterapią lub bez niej (stosowana w leczeniu objawów wynikających ze specyficznych zmian miejscowych) jest obecnie zalecana przez Europejską Organizację Badań i Leczenia Raka oraz Międzynarodowe Towarzystwo Chłoniaków Skóry jako terapię pierwszego rzutu w przypadku chorób pojedynczych, zlokalizowanych i szeroko rozpowszechnionych. Przypadki, w których hydroksydaunorubicyna jest przeciwwskazana ze względu np. na istniejącą wcześniej chorobę serca, można leczyć schematem R-COP (tj. R-CHOP minus hydroksydaunorubicyna). radioterapią , chociaż nowsze doniesienia wskazują, że tych pacjentów można skutecznie leczyć schematem zastępującym hydroksydaunorubicynę PEGylowaną doksorubicyną otoczoną w liposomach w schemacie R-CHOP.

Eksperymentalne zabiegi

Do badania klinicznego II fazy rekrutuje się osoby do badania skuteczności i bezpieczeństwa niwolumabu , a ( przeciwciała monoklonalnego , które wiąże się z ligandem zaprogramowanej śmierci 1, blokując w ten sposób jego zdolność do tłumienia odpowiedzi immunologicznych) z lub bez warlilumabu (przeciwciała monoklonalnego, które wiąże się z ligandem zaprogramowanej śmierci Białko CD27 wyrażane w komórkach i w ten sposób wzmaga aktywność przeciwnowotworową limfocytów T ) w leczeniu pacjentów z agresywnymi chłoniakami z komórek B, w tym PCDLBCL, LT, które mają nawrót po leczeniu lub nie reagują na leczenie. Inne leki są oceniane w leczeniu opornych na leczenie lub nawrotowych nowotworów układu limfatycznego z komórek B, ale nie w przypadku PCDLBCL, NOS i ostatecznie mogą okazać się przydatne w leczeniu PCDLBCL, LT. Obejmują one: ofatumumab , przeciwciało monoklonalne, które jest silniejsze niż rytuksymab w wiązaniu się z CD20; dwa przeciwciała monoklonalne do radioimmunoterapii , ibritumomab tiuksetan i tositumomab , które wiążą CD20 w celu dostarczania promieniowania z przyłączonych do nich izotopów promieniotwórczych do komórek niosących CD20 i zabijania ich; lumiliksymab , przeciwciało monoklonalne wiążące się z CD23 ; dacetuzumab , przeciwciało monoklonalne wiążące CD40 ; Siglec-3 przeciwciało monoklonalne wiążące CD33 ; blinatumomab , przeciwciało monoklonalne, które wiąże się zarówno z CD3 , jak i CD19 ; chimeryczna terapia komórkami T z receptorem antygenu przy użyciu komórek CAR-T kierowanych CD19 ; oraz lenalidomid – lek o wielorakim działaniu przeciwnowotworowym.

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Primary_dermaly_diffuse_large_B-cell_lymphoma,_leg_type&oldid=1143214172 ”