Fibrodysplasia ossificans progressiva

Fibrodysplasia ossificans progressiva
Inne nazwy Choroba kamiennego człowieka, choroba Münchmeyera
Fibrodysplasia ossificans progressiva.jpg
Skutki fibrodysplasia ossificans progressiva, choroby, która powoduje odrastanie uszkodzonej tkanki miękkiej w postaci kości. (Szkielet Harry'ego Raymonda Eastlacka )
Specjalność Genetyka medyczna , reumatologia
Objawy Ciągły wzrost kości
Zwykły początek Przed ukończeniem 10
Diagnostyka różnicowa Dysplazja włóknista
Leczenie Nic
Rokowanie Średnia długość życia ≈ 40 lat (przy odpowiednim zarządzaniu)
Częstotliwość 801 potwierdzonych przypadków na całym świecie (2017); współczynnik zachorowalności szacuje się na 0,5 przypadku na milion osób (1 na 2 miliony)

/ ə ˌ f aɪ b r oʊ d ɪ s p l eɪ ʒ ( ja ) ə ɒ s ɪ f ɪ k ć n z FOP p r skrót Fibrodysplasia ɡ r ɛ s ɪ v ə / ossificans progressiva ( ; ) _ , zwana także chorobą Münchmeyera lub zapaleniem kostniejących mięśni progresywnych , jest niezwykle rzadką chorobą tkanki łącznej , w której włóknista tkanka łączna , taka jak mięśnie , ścięgna i więzadła , zamienia się w tkankę kostną . Jest to jedyny znany stan chorobowy, w którym jeden układ narządów zmienia się w inny. Jest to poważne, powodujące niepełnosprawność zaburzenie, na które obecnie nie ma lekarstwa ani leczenia.

FOP jest spowodowane mutacją genu ACVR1 . Mutacja wpływa na mechanizm naprawczy organizmu, powodując skostnienie tkanki włóknistej , w tym mięśni , ścięgien i więzadeł , zarówno samoistnie , jak i po uszkodzeniu w wyniku urazu. W wielu przypadkach drobne urazy mogą spowodować, że stawy zostaną trwale zrośnięte, tworząc nową kość, zastępując uszkodzoną tkankę mięśniową. Ta nowa formacja kostna (znana jako „heterotopowe kostnienie”) ostatecznie tworzy szkielet wtórny i stopniowo ogranicza zdolność poruszania się pacjenta. Powstała w wyniku tego procesu kość jest identyczna z „normalną” kością, tylko w niewłaściwych miejscach. Poszlaki sugerują, że choroba może powodować degradację stawów niezależnie od charakterystycznego wzrostu kości.

Wykazano, że chirurgiczne usunięcie dodatkowego wzrostu kości powoduje, że organizm „naprawia” dotknięty obszar dodatkową kością. Chociaż tempo wzrostu kości może się różnić w zależności od pacjenta, schorzenie to ostatecznie unieruchamia chorego, ponieważ nowa kość zastępuje mięśnie i łączy się z istniejącym szkieletem. Dzięki temu FOP zyskał przydomek „ choroba kamienia człowieka ”.

Symptomy i objawy

Z nieznanych przyczyn dzieci urodzone z FOP często mają zniekształcone duże palce u stóp , czasami brakuje im jednego stawu lub, w innych przypadkach, po prostu mają zauważalny guzek w mniejszym stawie. Pierwszy „zaostrzenie”, które prowadzi do powstania kości FOP, zwykle występuje przed 10 rokiem życia. Wzrost kości na ogół postępuje od górnej części ciała w dół, tak jak kości rosną u płodów. U dziecka z FOP zwykle rozwijają się dodatkowe kości, zaczynając od szyi, następnie na ramionach, ramionach, okolicy klatki piersiowej, a na koniec na stopach.

W szczególności kostnienie jest zazwyczaj najpierw widoczne w grzbietowych, osiowych, czaszkowych i proksymalnych obszarach ciała. Później choroba postępuje w okolicy brzusznej, wyrostka robaczkowego, ogonowej i dystalnej. Jednak niekoniecznie występuje w tej kolejności z powodu nawrotów spowodowanych urazami. Często grudki przypominające guzy, które charakteryzują zaostrzenie choroby, pojawiają się nagle.

Wzrost kości występujący podczas zaostrzeń może spowodować utratę ruchomości dotkniętych stawów, w tym, jeśli zajęta jest szczęka / żuchwa, niemożność pełnego otwarcia ust, ograniczenie mowy i jedzenia. Specyficzne wystąpienie zaostrzenia tego stanu w stawach skokowo-stopowych może skutkować ograniczeniem możliwości stawiania stopy płasko na podłożu. [ potrzebne źródło ] Wzrost kości może również skutkować unieruchomieniem stawu biodrowego lub kolanowego, wpływając na zdolność chodzenia. Tworzenie się dodatkowej kości wokół klatki piersiowej ogranicza ekspansję płuc i przepony, powodując powikłania oddechowe.

Ponieważ zaburzenie jest tak rzadkie, stan ten może zostać błędnie zdiagnozowany jako rak lub zwłóknienie . To prowadzi lekarzy do zlecania biopsji , które mogą zaostrzyć wzrost kości FOP. Obecność zniekształconych palców u stóp lub kciuków u osób urodzonych z FOP pomaga odróżnić to zaburzenie od innych problemów szkieletowych.

Przy odpowiednim postępowaniu medycznym mediana wieku przeżycia wynosi 40 lat. Jednak opóźniona diagnoza, uraz i infekcje mogą skrócić oczekiwaną długość życia.

Powoduje

FOP jest powodowany przez autosomalny dominujący allel na chromosomie 2q23-24. Allel ma zmienną ekspresję , ale pełną penetrację . Większość przypadków jest spowodowana spontaniczną mutacją w gametach ; większość osób z FOP nie może lub nie chce mieć dzieci. Podobną, ale mniej katastrofalną chorobą jest dysplazja włóknista , która jest spowodowana mutacją postzygotyczną .

mutacja w genie ACVR1 (znanym również jako kinaza aktywinopodobna 2 (ALK2)). ACVR1 koduje aktywiny typu 1, receptor BMP typu 1. Mutacja powoduje zastąpienie kodonu 206 z argininy na histydynę w białku ACVR1. Ta substytucja powoduje nieprawidłową aktywację ACVR1, prowadząc do przekształcenia tkanki łącznej i mięśniowej w szkielet wtórny. To powoduje, że komórki śródbłonka przekształcają się w mezenchymalne komórki macierzyste , a następnie w kości. Zwykle gen ACVR1 koduje transbłonową kinazę receptora aktywiny typu 1 , która wiąże receptory BMP (BMPR typu I i BMPR typu II) w celu sygnalizacji chondrogenezy . BMP należą do nadrodziny białek znanych jako białka transformującego czynnika wzrostu beta ( TGF- β ). Wiązanie białka ACVR1 z receptorami BMP rozpoczyna kaskadę sygnalizacyjną, która ma kluczowe znaczenie dla indukowania tworzenia kości śródchrzęstnej podczas rozwoju, a także homeostazy szkieletu i tkanek .

Genetyka

Elektroforogramy sekwencjonowania DNA typowego pacjenta z FOP w porównaniu z dwoma innymi pacjentami. Niepewna zasada „N” wskazuje miejsce heterozygotyczne pod względem mutacji i genu typu dzikiego.

FOP jest chorobą autosomalną dominującą . Zatem prawdopodobieństwo zachorowania na dziecko chorego heterozygotycznego rodzica i zdrowego rodzica wynosi 50%. Dwie dotknięte chorobą osoby mogą urodzić zdrowe dzieci. W wyniku mutacji genu dwa zdrowe osobniki mogą spłodzić chore potomstwo. Homozygotyczna postać dominująca jest cięższa niż forma heterozygotyczna.

Białko, które powoduje kostnienie, jest zwykle dezaktywowane przez białko hamujące po uformowaniu się kości płodu w łonie matki, ale u pacjentów z FOP białko nadal działa. Nieprawidłowe tworzenie kości u pacjentów z FOP występuje, gdy uszkodzona tkanka łączna lub komórki mięśniowe w miejscach urazu lub wzrostu nieprawidłowo wyrażają enzym do naprawy kości podczas apoptozy ( samoregulująca się śmierć komórki), co powoduje, że limfocyty zawierają nadmiar białka morfogenetycznego kości 4 (BMP4 ) dostarczane podczas odpowiedzi układu odpornościowego. Powstała kość występuje niezależnie od normalnego szkieletu, tworząc własne odrębne elementy szkieletu. Elementy te mogą jednak łączyć się z normalną kością szkieletową. Podczas tego procesu oszczędzana jest przepona, język i mięśnie zewnątrzgałkowe, a także mięśnie sercowe i gładkie . Ponieważ nieprawidłowy enzym pozostaje nierozwiązany w odpowiedzi immunologicznej, organizm nadal dostarcza nieprawidłowe limfocyty zawierające BMP4. BMP4 to produkt, który przyczynia się do rozwoju szkieletu w normalnym zarodku.

Gen ACVR1 koduje receptor białka morfogenezy kości (BMP); ten gen jest zmutowany w FOP. Odpowiada za wzrost i rozwój kości oraz mięśni. Typowa mutacja, R202H, sprawia, że ​​inhibitor FKBP1A słabiej wiąże się z aktywacyjną pętlą GS. W rezultacie ACVR1 nie jest skutecznie wyłączany i dochodzi do przerostu kości i chrząstki oraz zrostu stawów. Nietypowe mutacje obejmujące inne reszty działają podobnie. W niektórych przypadkach receptor może sygnalizować, że jest aktywny bez wiązania się z aktywującym ligandem.

Większość przypadków FOP była wynikiem nowej mutacji genu: osoby te nie miały historii tego konkretnego zaburzenia w swojej rodzinie. Istnieją przypadki, w których dana osoba odziedziczyła mutację od jednego chorego rodzica.

Diagnoza

Ogólnie rzecz biorąc, FOP można zdiagnozować za pomocą zdjęć rentgenowskich . Wczesna diagnoza tego zaburzenia za pomocą radiologii jest bardzo ważna, aby uniknąć niepotrzebnych inwazyjnych badań, takich jak biopsje . Najmniejszy lub błahy uraz lub zastrzyki domięśniowe mogą nasilać postęp choroby poprzez zapalenie, stąd przychylność radiologii. Klinicyści powinni być świadomi tej rzadkiej jednostki chorobowej, ponieważ jest ona często błędnie diagnozowana jako rak lub inne łagodne jednostki chorobowe, takie jak infekcja, co skutkuje biopsjami, które często mogą przyspieszyć postęp choroby.

Ogniska można mierzyć klinicznie na podstawie podwyższonego poziomu fosfatazy alkalicznej i swoistej dla kości fosfatazy alkalicznej . Innym charakterystycznym objawem FOP jest skrócony duży palec u nogi ze zniekształconą dystalną pierwszą kością śródstopia oraz brakiem lub nieprawidłowym pierwszym paliczkiem i/lub stawem międzypaliczkowym.

Leczenie

Nie ma lekarstwa ani zatwierdzonego leczenia FOP. Próby chirurgicznego usunięcia kości u pacjenta z FOP mogą skutkować gwałtownym wzrostem nowej kości. Podczas znieczulenia osoby z FOP mogą napotkać trudności z intubacją , restrykcyjną chorobą płuc i zmianami w układzie przewodzenia elektrycznego serca . Należy unikać czynności, które zwiększają ryzyko upadku lub urazu tkanek miękkich, ponieważ nawet niewielki uraz może wywołać heterotopowe tworzenie się kości.

Chociaż nie ma skutecznych ostatecznych metod leczenia tego zaburzenia, istnieją okresowe terapie, takie jak leki przeciwzapalne, które tłumią stany zapalne w wyniku zaostrzeń lub stanów zapalnych spowodowanych uszkodzeniem kości. Obecnie operacja nie jest możliwa dla osób z FOP, ponieważ może wywołać szybkie tworzenie się kości w miejscach nacięć. Chirurgiczne uwolnienie przykurczów stawów jest na ogół nieskuteczne i grozi nowym, wywołanym urazem kostnieniem heterotopowym .

Epidemiologia

Od 2017 roku na całym świecie potwierdzono około 800 przypadków FOP, co czyni FOP jedną z najrzadszych znanych chorób. Szacunkowa częstość występowania FOP wynosi 0,5 przypadku na milion osób i dotyczy wszystkich grup etnicznych.

Historia

Dr Guy Patin († 1671) po raz pierwszy opisał FOP, który, jak powiedział, spowodował, że mężczyźni stali się „kamieniem” w 1692 roku.
Dr Victor A. McKusick nadał tej chorobie współczesną nazwę w 1970 roku, kiedy odkrył, że atakuje ona nie tylko mięśnie.

Raporty medyczne opisujące osoby dotknięte FOP pochodzą od dr. Guya Patina z 1692 roku. Pierwotnie FOP nosiło nazwę myositis ossificans progressiva i uważano, że jest spowodowane zapaleniem mięśni ( myositis ), które powoduje tworzenie się kości. Nazwa choroby została zmieniona przez Victora A. McKusicka w 1970 r. po odkryciu, że proces chorobowy obejmuje również tkanki miękkie inne niż mięśnie (np. więzadła ).

Najbardziej znanym przypadkiem FOP jest przypadek Harry'ego Eastlacka (1933–1973). Jego stan zaczął się rozwijać w wieku dziesięciu lat, a do czasu jego śmierci na zapalenie płuc w listopadzie 1973 r., Sześć dni przed jego 40. urodzinami, jego ciało całkowicie skostniało, pozostawiając mu możliwość poruszania się tylko ustami. Eastlack nigdy w swoim życiu nie spotkał innej osoby z FOP.

Eastlack przekazał swoje ciało nauce, a jego szkielet znajduje się obecnie w Mütter Museum w Filadelfii i okazał się nieocenionym źródłem informacji w badaniu FOP. Inna osoba z FOP, Carol Orzel (20 kwietnia 1959 - luty 2018), również przekazała swoje ciało do muzeum, a jej szkielet został tam wystawiony, obok Eastlack's, w lutym 2019 roku.

Badania

dr. Frederick Kaplan i Eileen Shore są odpowiedzialni za większość współczesnego medycznego zrozumienia i postępu w leczeniu FOP.

Badania kliniczne izotretynoiny , etidronianu z doustnymi kortykosteroidami i maleinianu perheksyliny nie wykazały skuteczności, chociaż zmienny przebieg choroby i niewielka częstość występowania powodują niepewność.

Kilka firm farmaceutycznych zajmujących się rzadkimi chorobami znajduje się obecnie na różnych etapach badań nad różnymi podejściami terapeutycznymi dla FOP.

W sierpniu 2015 r. Biuro ds. Rozwoju Produktów Sierocych Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) przyznało firmie La Jolla Pharmaceuticals oznaczenie leku sierocego dla dwóch nowych związków przeciw FOP. Związki te są drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinazy białkowej zaprojektowanymi do selektywnego blokowania ACVR1 (ALK2).

W sierpniu 2015 r. firma Clementia Pharmaceuticals rozpoczęła również rekrutację dzieci (w wieku 6 lat i starszych) do badania klinicznego fazy II dotyczącego palowarotenu w leczeniu FOP. Badania przedkliniczne wykazały, że palowaroten, agonista receptora gamma kwasu retinowego, blokował nieprawidłowe tworzenie kości w modelach zwierzęcych poprzez hamowanie wtórnych układów przekaźnikowych w szlaku BMP. Clementia uzyskała licencję na palowaroten od firmy Roche Pharmaceuticals, która wcześniej oceniała związek u ponad 800 osób, w tym u zdrowych ochotników i pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Palovarotene otrzymał oznaczenie Fast Track od FDA i oznaczenie sieroce do leczenia FOP zarówno od FDA, jak i Europejskiej Agencji Leków (EMA).

We wrześniu 2015 r. firma Regeneron ogłosiła nowe spojrzenie na mechanizm choroby polegający na aktywacji receptora ACVR1 przez aktywinę A. W 2016 r. firma rozpoczęła badanie I fazy swojego przeciwciała na aktywinę, REGN 2477, u zdrowych ochotników; badanie fazy 2 z udziałem pacjentów z FOP przeprowadzono w 2017 r.

Inne potencjalne podejście terapeutyczne obejmuje specyficzną dla allelu interferencję RNA, której celem jest zmutowany mRNA w celu degradacji przy jednoczesnym zachowaniu normalnej ekspresji genu ACVR1.

Dalsze badanie mechanizmów heterotopowego tworzenia kości w FOP może pomóc w opracowaniu metod leczenia innych zaburzeń związanych z tworzeniem się kości pozaszkieletowych.

Fibro/adipogenne komórki progenitorowe (FAP) mogą być typem komórek wywołujących choroby, odpowiedzialnym za zależne od aktywiny A ektopowe tworzenie kości zarówno w mięśniach, jak i ścięgnach myszy z FOP powodującym mutację ACVR1 (R206H).

W grudniu 2019 roku firma Ipsen wydała częściową blokadę kliniczną dla osób poniżej 14 roku życia ze względu na doniesienia o wczesnym zespoleniu płytek wzrostowych.

Niedawno, od 2021 r., potencjalny kandydat terapeutyczny, sarakatynib , znajduje się w badaniach klinicznych III fazy jako silny heterotopowy inhibitor kostnienia u myszy typu dzikiego i myszy z mutacją ACVR1.

Zobacz też

Dalsza lektura

  •   Cohen, M. Michael; Howell, Robin E. (październik 1999). „Etiologia dysplazji włóknistej i zespołu McCune-Albright”. International Journal of Chirurgia jamy ustnej i szczękowo-twarzowej . 28 (5): 366–371. doi : 10.1016/s0901-5027(99)80085-x . PMID 10535539 .
Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Fibrodysplasia_ossificans_progressiva&oldid=1135297231 ”