Pachydermoperiostoza

Pachydermoperiostoza
Inne nazwy	Pierwotna osteoartropatia przerostowa
Specjalność	Reumatologia

Pachydermoperiostoza ( PDP ) to rzadka choroba genetyczna , która atakuje zarówno kości , jak i skórę . Inne nazwy to pierwotna osteoartropatia przerostowa lub zespół Touraine-Solente-Golé. Charakteryzuje się głównie pachydermią (pogrubieniem skóry), periostozą (nadmiernym tworzeniem kości) i pałkowatością palców (obrzęk tkanki z utratą normalnego kąta między paznokciem a łożyskiem paznokcia).

Choroba ta dotyka więcej mężczyzn niż kobiet. Po wystąpieniu choroba stabilizuje się po około 5–20 latach. Życie pacjentów z PDP może być poważnie upośledzone. Obecnie leczeniem objawowym są NLPZ i sterydy lub zabiegi chirurgiczne.

W 1868 roku Friedreich po raz pierwszy opisał PDP jako „nadmierny rozrost kości całego szkieletu ”. Touraine, Solente i Golé w 1935 roku opisali PDP jako pierwotną postać osteoartropatii przerostowej kości i wyróżnili jej trzy znane formy.

Objawy

PDP ma wiele widocznych znaków. Najważniejszymi objawami klinicznymi są: pachydermia (pogrubienie i marszczenie się skóry), bruzdy na twarzy i skórze głowy, periostoza (obrzęk tkanki okołostawowej i włochata okostna, powstawanie nowej kości długich) oraz pałkowatość palców (powiększenie koniuszków palców). Inne cechy obejmują nadmierne pocenie się, bóle stawów i nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe . Przegląd wszystkich objawów przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Przegląd znaków

Cechy skóry	Pachydermia
	Skóra szorstka
	Skóra tłusta
	Wyprysk
	Gruba skóra dłoni i stóp Twarz
	Leonina
	Bruzdy
	Cutis verticis gyrate
	Zwiększone wydzielanie sebum
	Hiperplazja łojotokowa
	Powstawanie keloidów
Cechy kości	periostoza
	Acroosteolysis
	Mylefibrosis
	Grube kości palców u nóg i palców
	Poszerzenie formowania kości
Klubowanie	Cyfrowe klubowanie
Wyzysk	Nadmierna potliwość
Cechy oczu	Opadające powieki
	Gruba warstwa rogowa naskórka
Stawy	Ból stawów
	Wysięk stawowy
mięśnie	Dyskomfort mięśniowy
Włosy	Zmniejszone owłosienie twarzy i łonowe
Naczyniowy	Zastój naczyń obwodowych
Zajęcie przewodu pokarmowego	Wrzód trawienny
	Przewlekłe
	zapalenie błony śluzowej żołądka Choroba Leśniowskiego-Crohna

Przyczyna

Miejscowo działający mediator, prostaglandyna E2 ₍ PGE2 ₎ , odgrywa rolę w patogenezie PDP. U pacjentów z PDP obserwowano wysokie stężenie PGE ₂ i obniżone stężenie PGE-M (metabolitu PGE _{2 ).}

PGE ₂ może naśladować aktywność osteoblastów i osteoklastów (odpowiednio budujących i rozkładających tkankę kostną). Dlatego akroosteolizę i tworzenie się kości okostnej można wytłumaczyć działaniem PGE ₂ . Ponadto PGE ₂ ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne, co jest zgodne z przedłużonym miejscowym rozszerzeniem naczyń krwionośnych w klubach cyfrowych.

Podwyższony poziom PGE ₂ u pacjentów z PDP jest związany z mutacjami genu HPGD. Pacjenci ci wykazywali typowe objawy PDP, takie jak palcowanie palców i okostoza. Gen HPGD jest zmapowany na chromosomie 4q34 i koduje enzym HPGD (dehydrogenazę 15-hydroksyprostaglandynową). Enzym ten katalizuje pierwszy etap rozkładu PGE ₂ i pokrewnych eikozanoidów . Jak dotąd znanych jest osiem różnych mutacji prowadzących do dysfunkcji enzymu HPGD u pacjentów z PDP. Z powodu tych mutacji wiązanie substratu PGE ₂ do HPGD jest zakłócony. W rezultacie PGE ₂ nie może zostać przeniesiona do PGE-M w dół i pozostaje obecna w wysokich stężeniach.

Rola innych mediatorów

Oprócz podwyższonego poziomu PGE ₂ , badania u pacjentów z osteoartropatią przerostową wykazały również zwiększone stężenie w osoczu kilku innych mediatorów, takich jak czynnik von Willebranda i czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Substancje te mogą również odgrywać rolę w progresji i proliferacji PDP. W przeciwieństwie do mutacji HPGD, nie zgłoszono jeszcze podejrzewanych mutacji dla tych czynników.

Czynnik von Willebranda jest markerem aktywacji płytek krwi i śródbłonka . Sugeruje to, że aktywacja komórek śródbłonka i płytek krwi odgrywa ważną rolę w patogenezie PDP. VEGF promuje angiogenezę (wzrost nowych naczyń krwionośnych ) i różnicowanie osteoblastów , co może wyjaśniać pałeczkowatość i nadmierne tworzenie się fibroblastów u pacjentów z PDP . Inne mediatory występujące w zwiększonym stężeniu u pacjentów z PDP obejmują osteokalcynę , endotelinę-1 , b-tromboglobulina , płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) i naskórkowy czynnik wzrostu (EGF). Nie opisano jeszcze, jaką rolę pełnią ci mediatorzy w PDP.

Genetyka

Z tą chorobą związane są dwa geny: dehydrogenaza hydroksyprostaglandynowa 15-(NAD) ( HPGD ) w chromosomie 4 (4q34.1) i członek rodziny transporterów anionów organicznych nośników substancji rozpuszczonych 2A1 ( SLCO2A1 ) w chromosomie 3 (3q22.1-q22.2) ). Ten zespół występuje, gdy obie kopie któregokolwiek genu są zmutowane (dziedziczenie autosomalne recesywne)

Diagnoza

Zobacz także: Lista zmian radiograficznych związanych ze schorzeniami skóry

Najprostszym sposobem rozpoznania PDP jest obecność pachydermii, pałkowatości palców i okostozy kości długich. Tworzenie się nowej kości pod okostną można wykryć za pomocą radiogramów kości długich. Aby zdiagnozować PDP, często trzeba wykluczyć inne choroby. nie mogą występować żadne objawy chorób układu krążenia , płuc , wątroby , jelit i śródpiersia . MRI i USG mają również charakterystyczne wyniki.

Biopsja skóry to kolejny sposób diagnozowania PDP. Nie jest to jednak bardzo specyficzna metoda, ponieważ inne choroby mają te same zmiany skórne co PDP, takie jak obrzęk śluzowaty i niedoczynność tarczycy . W celu wykluczenia tych innych chorób wykonuje się badania hormonalne. Na przykład należy zbadać poziomy tyreotropiny i hormonu wzrostu, aby wykluczyć akropachię i akromegalię tarczycy. Jednak biopsja skóry pomaga w rozpoznaniu PDP u pacjentów bez objawów skórnych.

W przypadku zaobserwowania maczugowatości pomocne jest sprawdzenie, czy występuje akroosteoliza dystalnych paliczków palców. Jest to przydatne do diagnozowania PDP, ponieważ połączenie klubowania i akroosteolizy występuje tylko w PDP i zespole Cheneya.

Biomarkery i analiza mutacji

Ponieważ podwyższone poziomy PGE ₂ są skorelowane z PDP, PGE ₂ w moczu może być użytecznym biomarkerem tej choroby. Ponadto analizy mutacji HPGD są stosunkowo tanie i proste i mogą okazać się przydatne we wczesnym badaniu pacjentów z niewyjaśnionym clubbingiem lub dzieci prezentujących cechy podobne do PDP. Wczesne pozytywne wyniki mogą zapobiec kosztownym i długotrwałym testom w celu wykrycia patologii .

W monitorowaniu aktywności choroby PDP istotną rolę mogą odgrywać markery kościotwórcze, takie jak TAP, BAP, BGP, karboterminalny propeptyd prokalagenu typu I lub NTX. Inne biomarkery, które można rozważyć, to IL-6 i aktywator receptora ligandu NF-κB (RANKL), które u niektórych pacjentów są związane ze zwiększoną resorpcją kości . Jednak potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić to zastosowanie monitorowania choroby.

PGE ₂ może być również podwyższone u pacjentów z rakiem płuc i paluchami pałkowatymi. Może to być związane z podwyższonym poziomem cyklooksygenazy -2, enzymu biorącego udział w metabolizmie prostaglandyn. Podobny związek odnotowano w mukowiscydozie .

Klasyfikacja

PDP jest jednym z dwóch rodzajów osteoartropatii przerostowej . Stanowi około 5% wszystkich przypadków osteoartropatii przerostowej. Inną postacią jest wtórna osteoartropatia przerostowa (SHO). SHO zwykle ma chorobę podstawową (taką jak choroby sercowo-płucne, nowotwory złośliwe lub zespół paranowotworowy ). W przeciwieństwie do SHO, PDP nie ma choroby podstawowej ani nowotworu złośliwego.

PDP można podzielić na trzy kategorie:

• Pełna postać występuje w 40% przypadków i może obejmować wszystkie objawy, ale głównie pachydermię, periostozę i pałeczki palców. Jest to również określane jako fenotyp w pełni rozwinięty .
• Postać niepełna występuje w 54% przypadków i charakteryzuje się działaniem głównie na kości, a tym samym na zmiany szkieletowe. Jego wpływ na skórę (powodując m.in. pachydermię) jest bardzo ograniczony.
• Forma fruste występuje tylko w 6% przypadków i jest przeciwieństwem formy niepełnej. Stwierdzono niewielkie zmiany szkieletowe, a głównie objawy skórne z ograniczoną periostozą.

Przyczyna tych patologii różnicujących jest nadal nieznana.

Leczenie

Skuteczne leczenie PDP jest obecnie nieznane ze względu na brak kontrolowanych danych i jest w dużej mierze oparte na opisach przypadków. Chociaż enzym HPGD prawdopodobnie bierze udział w patogenezie PDP, nie opisano jeszcze żadnych strategii przeciwko tej mutacji, ponieważ trudno jest poradzić sobie z wadliwym enzymem. Rozwiązaniem tego problemu może być terapia genowa , chociaż nie zostało to jeszcze opisane w literaturze.

Konwencjonalne leczenie farmakologiczne PDP w celu zmniejszenia stanu zapalnego i bólu obejmuje NLPZ i kortykosteroidy. Inne leki stosowane przez pacjentów z PDP są ukierunkowane na tworzenie kości lub objawy skórne. Pielęgnacja chirurgiczna służy poprawie wyglądu kosmetycznego.

Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe

W leczeniu PDP najczęściej stosuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kortykosteroidy . Leki te hamują aktywność cyklooksygenazy , a tym samym syntezę prostaglandyn . Ponieważ PGE ₂ prawdopodobnie bierze udział w tworzeniu kości okostnej i akroosteolizie, dlatego leki te mogą łagodzić zapalenie wielostawowe związane z PDP. Ponadto NLPZ i kortykosteroidy zmniejszają powstawanie mediatorów stanu zapalnego, zmniejszając stan zapalny i ból. W przypadku możliwej gastropatii preferowany jest etoryksocib selektywny względem COX-2 NLPZ.

Infliksymab może zmniejszyć ból i zapalenie stawów w PDP. Jest to przeciwciało monoklonalne , które blokuje biologiczne działanie TNF-α (czynnik martwicy nowotworów-alfa). TNF-α jest cytokiną zapalną występującą w dużych ilościach w PDP i bierze udział w produkcji innych mediatorów stanu zapalnego, które zwiększają ekspresję RANKL. Uważa się, że RANKL zwiększa resorpcję kości.

Tworzenie kości i leczenie przeciwbólowe

reumatologiczne można złagodzić poprzez leczenie bisfosfonianami , takimi jak pamidronian lub ryzedronian . Bisfosfoniany hamują osteoklastyczną resorpcję kości, a tym samym zmniejszają przebudowę kości i łagodzą bolesne zapalenie wielostawowe.

₀ W pojedynczych przypadkach tamoksyfen był skuteczny w leczeniu PDP, zwłaszcza w przypadku bólu kości i stawów. U pacjentów z PDP stwierdzono wysoki poziom receptorów jądrowych dla steroidów, co było uzasadnieniem zastosowania tamoksyfenu, antagonisty receptora estrogenowego . Tamoksyfen i kilka jego metabolitów kompetycyjnie wiąże się z receptorami estrogenowymi na docelowych tkankach, tworząc kompleks jądrowy, który zmniejsza syntezę DNA . Komórki gromadzą się w fazach G i _G1 . in vitro agonista estrogenu na kości i hamuje aktywność resorpcyjną osteoklastów (rozrywanie tkanki kostnej).

Leczenie farmakologiczne objawów skórnych

Retinoidy są stosowane w celu poprawy objawów skórnych. Retinoidy mogą oddziaływać na receptory jądrowe retinoidów iw ten sposób regulować transkrypcję . Na przykład izotretynoina , najskuteczniejszy lek na trądzik , poprawia właściwości kosmetyczne poprzez indukowanie apoptozy w obrębie ludzkich gruczołów łojowych . W wyniku tego następuje zahamowanie rozrostu tkanki łącznej i rozrost gruczołów łojowych. Retinoidy zmniejszają również mRNA prokolagenu w fibroblastach, poprawiając pachydermię.

Podobnie jak retinoidy, kolchicyny mogą również poprawiać objawy skórne. Jest w stanie wiązać się z końcami mikrotubul , zapobiegając ich wydłużaniu. Ponieważ mikrotubule biorą udział w podziale komórek , przekazywaniu sygnału i regulacji ekspresji genów , kolchicyna może hamować podziały komórkowe i procesy zapalne (np. działanie neutrofili i leukocytów ). Sugeruje się, że kolchicyna hamuje działanie chemotaktyczne aktywność leukocytów, co prowadzi do zmniejszenia pachydermii.

Zastosowanie toksyny botulinowej typu A (BTX-A) poprawiło twarz lwa pacjentów. BTX-A hamuje uwalnianie acetylocholiny działającej na połączenie nerwowo-mięśniowe . Ponadto blokuje cholinergiczną do gruczołów potowych, a tym samym hamuje wydzielanie potu . Jednak dokładny mechanizm poprawy twarzy lwa jest nieznany i wymaga dalszych badań.

Opieka chirurgiczna

Oprócz leczenia farmakologicznego istnieje wiele metod chirurgicznych poprawiających wygląd twarzy. Jednym z nich jest lifting twarzy, fachowo nazywany rytidektomią twarzy . Ta metoda jest rodzajem zabiegu chirurgii plastycznej stosowanego w celu nadania bardziej młodzieńczego wyglądu. Polega na usunięciu nadmiaru skóry twarzy oraz ujędrnieniu skóry twarzy i szyi. Drugą opcją jest operacja plastyczna. Jest to również używane do opadania oczu.

Rokowanie

Wiek zachorowania to często okres dojrzewania. Spośród opisanych przypadków aż 80% chorych cierpiało na tę chorobę przed ukończeniem 18. roku życia. Jednak Latos-Bielenska i in. stwierdzili, że odsetek ten powinien być niższy, ponieważ w analizie uwzględniono także inną postać osteoartropatii – rodzinną idiopatyczną osteoartropatię (FIO).

PDP zwykle postępuje przez 5 do 20 lat, aż do ustabilizowania się. Oczekiwana długość życia może być normalna, mimo że u pacjentów występuje wiele powikłań funkcjonalnych i kosmetycznych , w tym ograniczenie ruchu, objawy neurologiczne i twarz lwa .

Epidemiologia

Rozpowszechnienie

PDP jest rzadką chorobą genetyczną. Zgłoszono co najmniej 204 przypadki PDP. Dokładna częstość występowania i rozpowszechnienie PDP są nadal nieznane. Częstość występowania 0,16% została zasugerowana przez Jajic et Jajic.

Dystrybucja

PDP występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet (stosunek około 7:1). Ponadto mężczyźni cierpią na cięższe objawy (patrz tabela 1). Afroamerykanie są dotknięci w większym stopniu.

Tabela 1. Rozkład różnych form PDP wśród 201 zgłoszonych chorych mężczyzn i kobiet (167 mężczyzn i 34 kobiety).

Forma PDP	Seks
	Mężczyźni	Kobiety
Kompletny	45%	18%
Niekompletny	50%	71%
Sfrustrowany	5%	12%

Dziedziczność

W 25-38% przypadków pacjenci mają rodzinną historię PDP. Sugeruje się, że forma niepełna i pełna są dziedziczone na różne sposoby: albo dziedziczenie autosomalne dominujące (z udziałem allelu dominującego), albo dziedziczenie autosomalne recesywne (z udziałem allelu recesywnego).

Autosomalny dominujący model dziedziczenia z penetracją i zmienną ekspresją jest potwierdzony w około połowie rodzin, związany z formą niepełną. Spośród kilku rodzin znany jest autosomalny recesywny model dziedziczenia, związany z postacią pełną ze znacznie cięższymi objawami obejmującymi stawów , kości i skóry . Stosunek mężczyzn do kobiet w PDP jest przesunięty w kierunku mężczyzn.

Z tą chorobą związane są dwa geny: dehydrogenaza hydroksyprostaglandynowa 15-(NAD) ( HPGD ) i rodzina transporterów anionów organicznych nośników rozpuszczonych, członek 2A1/ transporter prostaglandyn ( SLCO2A1 ). Wydaje się, że podstawową patofizjologią jest nieprawidłowość prostaglandyny E2, ale szczegóły nie zostały jeszcze wyjaśnione.

Społeczeństwo

6 organizacji pacjentów zapewnia wsparcie pacjentom z PDP. 4 z nich znajdują się w Europie (Finlandia, Francja, Grecja i Polska). Pozostałe dwa znajdują się w Australii i Maroku (Association Marocaine des Génodermatoses).