Skrobia hydroksyetylowa
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Hespan, Voluven, Volulyte, Tetrahes, Hestar |
Drogi podania |
Dożylny |
| Kod ATC | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 1,4 godz |
| Wydalanie | Nerkowy |
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.120.749 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Masa cząsteczkowa | 130–200 kg/mol (typowo) |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Hydroksyetyloskrobia ( HES/HAES ), sprzedawana między innymi pod marką Voluven , jest niejonową pochodną skrobi , stosowaną jako środek zwiększający objętość w terapii dożylnej . Stosowanie HES u pacjentów w stanie krytycznym wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu i problemów z nerkami.
HES jest terminem ogólnym i można go podzielić według średniej masy cząsteczkowej, podstawienia molowego, stężenia, stosunku C2/C6 i maksymalnej dawki dziennej. Europejska Agencja Leków rozpoczęła w czerwcu 2013 r. proces uzgadniania zmniejszonych wskazań, który zakończył się w październiku 2013 r. Proces pełnego wycofywania w UE miał zakończyć się w 2018 r.
Zastosowania medyczne
.jpg)
Dożylny roztwór hydroksyetyloskrobi jest stosowany w celu zapobiegania wstrząsowi po ciężkiej utracie krwi spowodowanej urazem , zabiegiem chirurgicznym lub innym problemem. Wydaje się jednak, że wiąże się to z większym ryzykiem złego wyniku w porównaniu z innymi roztworami dożylnymi i może zwiększać ryzyko zgonu.
Niekorzystne skutki
HES może powodować reakcje anafilaktoidalne: nadwrażliwość, łagodne objawy grypopodobne, wolne i szybkie bicie serca , skurcze dróg oddechowych i niekardiogenny obrzęk płuc . Wiąże się to również ze spadkiem hematokrytu i zaburzeniami krzepliwości krwi . Jeden litr 6% roztworu (Hespan) obniża czynnika VIII o 50% i wydłuża APTT a także zmniejszy vWF. Efektem koagulacyjnym podania hetaskrobi jest bezpośrednie wnikanie do skrzepów fibrynowych i działanie rozcieńczające na surowicę. Hetaskrobia może prowadzić do dysfunkcji płytek krwi, powodując zmniejszenie dostępności glikoproteiny IIb-IIIa na płytkach krwi.
Wykazano, że pochodne HES zwiększają częstość występowania ostrej niewydolności nerek i potrzeby leczenia nerkozastępczego oraz zmniejszają długoterminowe przeżycie, gdy są stosowane samodzielnie w przypadkach ciężkiej posocznicy w porównaniu z roztworem mleczanu Ringera . Efekty testowano na HES 130kDa/0,42 u osób z ciężką sepsą; analiza wykazała zwiększone wskaźniki niewydolności nerek i zwiększoną śmiertelność w porównaniu z LR. Zalecono, że ponieważ roztwory HES o średniej mocy cząsteczkowej mogą być szkodliwe, nie należy ich rutynowo stosować u pacjentów ze wstrząsem septycznym.
W sezonie 2010/11 duża liczba prac naukowych związanych z jednym autorem została wycofana ze względów etycznych, co może mieć wpływ na wytyczne kliniczne dotyczące preparatów HES przygotowanych przed tą datą.
Przeciwwskazania
Informacje o przepisywaniu zawierają następujące przeciwwskazania:
- Produktu nie należy stosować u osób nadwrażliwych lub uczulonych na hydroksyetyloskrobię.
- Pacjenci z niewydolnością nerek niezwiązaną z małą objętością krwi oraz pacjenci dializowani powinni unikać stosowania tego produktu w dużych dawkach stosowanych w celu zwiększenia objętości krwi.
- Stosowanie hydroksyetyloskrobi z roztworem soli fizjologicznej do jej przygotowania jest przeciwwskazane u osób z poważnym wzrostem stężenia sodu lub chlorków we krwi .
- Pacjenci z krwawieniami wewnątrzczaszkowymi nie powinni stosować tego produktu.
W dniu 25 listopada 2013 r., po publicznych warsztatach w celu omówienia nowych informacji na temat zagrożeń i korzyści związanych z rozwiązaniem HES, USFDA ogłosiło dodanie ostrzeżenia o czarnej skrzynce do informacji o przepisywaniu, które zawiera następujące zalecenia dla pracowników służby zdrowia:
- Nie należy stosować roztworów HES u dorosłych pacjentów w stanie krytycznym, w tym z posocznicą.
- Unikać stosowania u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek.
- Przerwać stosowanie HES przy pierwszych oznakach uszkodzenia nerek.
- Konieczność leczenia nerkozastępczego zgłaszano do 90 dni po podaniu HES. Kontynuuj monitorowanie czynności nerek przez co najmniej 90 dni u wszystkich pacjentów.
- Unikać stosowania u pacjentów poddawanych operacji na otwartym sercu w połączeniu z krążeniem pozaustrojowym z powodu nadmiernego krwawienia.
- Przerwać stosowanie HES przy pierwszych oznakach koagulopatii.
- Nie stosować produktów HES u pacjentów z ciężką chorobą wątroby
- Monitorować czynność wątroby u pacjentów otrzymujących produkty HES.
Względy bezpieczeństwa
HES o wysokiej masie cząsteczkowej został powiązany z koagulopatią , świądem , a także nefrotoksycznością , ostrą niewydolnością nerek i śmiertelnością. Z drugiej strony HES o małej masie cząsteczkowej wydaje się nie wykazywać takich działań niepożądanych. Jednak niektórzy sugerują, że HES o niskiej masie cząsteczkowej stwarza poważne obawy dotyczące bezpieczeństwa. Twierdzą, że badania, w których stwierdzono inaczej, nie są wiarygodne z wielu powodów, w tym „nieodpowiednich komparatorów, zbyt krótkich okresów obserwacji, niskiej dawki skumulowanej i pacjentów niskiego ryzyka”. (Hartog i Reinhart, 2009, s. 1340). Ostatnie wyniki próby 6S wydają się potwierdzać te obawy (patrz poniżej).
New England Journal of Medicine opublikowano artykuł 6S, w którym wyrażono obawy dotyczące stosowania hydroksyetyloskrobi w sepsie . W szczególności autorzy wykazali, że resuscytacja hydroksyetyloskrobią (w przeciwieństwie do octanu Ringera ) skutkowała zwiększonym ryzykiem zgonu lub schyłkowej niewydolności nerek. W badaniu wykorzystano Tetraspan (HES 130/0,42) firmy farmaceutycznej B.Braun, ale oryginalna wersja publikacji zawierała specyfikację produktu HES 130/0,4. Firma farmaceutyczna Fresenius Kabi , która produkuje podobny produkt, ale ze specyfikacją HES 130/0.4, grozi podjęciem kroków prawnych przeciwko autorowi, Andersowi Pernerowi, ponieważ chcieli skorygować wprowadzające w błąd użycie specyfikacji ich produktu. Społeczność akademicka wyraziła zaniepokojenie tego rodzaju zachowaniem korporacji, chociaż Fresenius Kabi nie wątpił w wyniki badania.
Badanie CHEST porównywało Hes130/0,40 z solą fizjologiczną u 7000 pacjentów. Badanie przeprowadzono u pacjentów mniej chorych niż u 6s; jednak wzrost śmiertelności był podobny do 6s. Nastąpił również znaczny wzrost ogólnego wskaźnika dializ. Wzrost kreatyniny potwierdził przesłanki patofizjologiczne. Ponadto pacjenci potrzebowali więcej produktów krwiopochodnych, mieli znacznie więcej niewydolności wątroby i swędzenia. Badanie zostało opublikowane w NEJM w październiku 2012 r.
W rezultacie w listopadzie 2012 roku Europejska Agencja Regulacyjna (EMA) rozpoczęła Oficjalną Procedurę Oceny Bezpieczeństwa wszystkich Produktów HES. FDA we wrześniu 2012 r. przeprowadziła publiczne warsztaty poświęcone problemom bezpieczeństwa HES, którymi zdaniem większości uczestników powinny zająć się organy regulacyjne. Kampania Surviving Sepsis postanowiła zakazać HES leczenia pacjentów z sepsą.
W dniu 14 czerwca 2013 r. PRAC, będący komitetem ds. bezpieczeństwa EMA, europejskiej agencji regulacyjnej, opublikował na swojej oficjalnej stronie internetowej zalecenie zawieszenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wszystkich produktów HES w Europie. Stosunek ryzyka do korzyści jest ujemny na podstawie wyników 3 megabadań (VISEP, 6S, CHEST). Nie można było wykazać korzyści klinicznej w żadnej populacji pacjentów i było wiele dowodów na szkodliwość, zwłaszcza niewydolność nerek z powodu długotrwałego przechowywania produktu w ważnych dla życia narządach, poważnie ograniczając jego potencjalne wskazania. FDA podążyła za nim 24 czerwca. MHRA wycofała produkty HES 27 czerwca, ponieważ ryzyko przewyższa potencjalne korzyści i dostępne są bezpieczniejsze i tańsze alternatywy. W lipcu 2021 roku FDA dodatkowo ograniczyła etykietę HES w USA. Ze względu na działania niepożądane również u pacjentów na sali operacyjnej produkt należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma innego płynu do objętościowej terapii zastępczej. Ogranicza to użycie HES na przykład do pola bitwy. Z powodu tej negatywnej etykiety dwóch największych producentów HES wyrejestrowało swoje globalne marki HES w USA.
EMA zorganizowała spotkanie ekspertów ad hoc w dniu 18 grudnia 2017 r., aby pomóc w dalszym rozważaniu tej kwestii. Opublikowano dalsze długoterminowe dane, chociaż niektóre badania jeszcze się nie zakończyły. W dniu 12 stycznia 2018 r. PRAC [Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii] zalecił Europejskiej Agencji Leków wycofanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych zawierających hydroksyetyloskrobię. Problem polegał na tym, że niektóre zastosowania wydawały się wykraczać poza ograniczoną licencję, potencjalnie w obszarach praktyki, w których istniały dowody na szkodę. Może to być problem globalny, ponieważ istnieją dowody na to, że w obszarach praktyki, takich jak krwotoki poporodowe, stosowanie nadal wykracza poza wytyczne WHO. Zalecenie zostało przyjęte przez Grupę ds. Wzajemnego Uznania i Koordynacji Procedur Zdecentralizowanych (CMDh) w dniu 26 stycznia 2018 r. W kwietniu 2018 r. Komisja Europejska zwróciła się do PRAC i CMDh o dalsze rozważenie wszelkich możliwych niezaspokojonych potrzeb medycznych, które mogłyby wynikać z zawieszenia, jak również wykonalności i prawdopodobnej skuteczności dodatkowych środków minimalizacji ryzyka. Po przeanalizowaniu tych konkretnych aspektów w maju 2018 r. PRAC potwierdził swoje poprzednie zalecenie dotyczące zawieszenia i przesłał zmienione zalecenie do CMDh. CMDh stwierdziła, że roztwory HES do infuzji powinny pozostać na rynku pod warunkiem wdrożenia kombinacji dodatkowych środków w celu ochrony pacjentów. 17 lipca 2018 r. Komisja Europejska podjęła prawnie wiążącą decyzję obowiązującą w całej UE. 22 maja 2022 r. firma EMS zakazała stosowania HES w UE. W 2018 roku wdrożone środki kontroli dostępu do szpitali i szkolenia użytkowników nie powstrzymały stosowania u pacjentów OIOM/posocznica. Aby zapobiec szkodom tych pacjentów leku bez wykazanej korzyści klinicznej, rejestracje wszystkich HES w UE są zawieszone.
Farmakokinetyka
Różne typy hydroksyetyloskrobi są zwykle opisywane przez ich średnią masę cząsteczkową, typowo około 130 do 200 kDa (pamiętając, że w każdym danym roztworze będzie występować szereg cząsteczek o różnej wielkości); oraz stopień ich podstawienia molowego (jaka proporcja jednostek glukozy w cząsteczce skrobi została zmodyfikowana jednostkami hydroksyetylowymi), zwykle około 0,35 do 0,5. Roztwór hydroksyetyloskrobi można ponadto opisać poprzez jego stężenie w % (tj. gramach na 100 ml). Na przykład jedna dostępna w handlu hydroksyetyloskrobia (Voluven) jest opisana jako 6% HES 130/0,4.
Eliminacja zależy od stopnia podstawienia molowego. Cząsteczki mniejsze niż próg nerkowy (60–70 kDa) są łatwo wydalane z moczem, podczas gdy niewielka część większych jest metabolizowana przez osoczową α- amylazę zanim te produkty rozkładu zostaną wydalone przez nerki. Jednak HES jest tylko częściowo rozkładany i wydalany, podczas gdy metabolizm dużej ilości pozostaje niejasny. Około jednej trzeciej do dwóch trzecich podanej HES nie można przypisać 24-godzinnemu wydalaniu z moczem. W jednym badaniu skumulowane wydalanie w ciągu 72 godzin wynosiło 50% podanej dawki. HES pozostawał wykrywalny w osoczu przez 4 miesiące po infuzji, aw tkance skóry do 54 miesięcy po infuzji HES. Podawany HES gromadzi się w dużych ilościach w różnych tkankach, gdzie może utrzymywać się przez okresy kilku lat. Dlatego HES nie powinien być podawany dłużej niż 24 godziny.
Zobacz też
Mishler, John (1984). „Syntetyczne ekspandery osocza - ich farmakologia, bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna”. Kliniki Hematologii. 13:75-92.
Linki zewnętrzne
- Informacje o Hespanie
- Komunikat prasowy FDA zatwierdzający Voluven w Wayback Machine (archiwum 28 grudnia 2007)