Białaczka prolimfocytowa B-komórkowa

Białaczka prolimfocytowa B-komórkowa
Prolimfocyt
Specjalność	Hematologia , onkologia

Białaczka prolimfocytowa B-komórkowa , określana jako B-PLL, jest rzadkim nowotworem krwi. Jest to bardziej agresywna, ale nadal uleczalna postać białaczki .

W szczególności B-PLL jest białaczką prolimfocytową (PLL), która atakuje prolimfocyty – niedojrzałe formy limfocytów B i limfocytów T – we krwi obwodowej, szpiku kostnym i śledzionie. Jest to agresywny rak, który wykazuje słabą odpowiedź na leczenie.

Dojrzałe limfocyty to komórki układu odpornościowego zwalczające infekcje. Limfocyty B mają dwa zadania:

1. Produkcja przeciwciał - W odpowiedzi na antygeny limfocyty B wytwarzają i uwalniają przeciwciała specyficzne dla obcych substancji, aby pomóc w ich identyfikacji i eliminacji fagocytów
2. Generowanie komórek pamięci – interakcje między przeciwciałami i antygenami umożliwiają limfocytom B ustanowienie pamięci komórkowej, zwanej inaczej odpornością, która umożliwia organizmowi szybszą i skuteczniejszą reakcję na wcześniej napotkane gatunki

Klasyfikacja

Jest klasyfikowany jako zaburzenie limfoproliferacyjne z powodu nadmiernej produkcji limfocytów, w B-PLL występuje nadmierna produkcja prolimfocytów B przez szpik kostny. Te niedojrzałe limfocyty normalnie nie występują we krwi; część ich procesu dojrzewania jest zaprogramowana do wytwarzania przeciwciał przeciwko ciału obcemu przed opuszczeniem szpiku kostnego. W B-PLL złośliwe prolimfocyty B zakłócają zdolności adaptacyjne układu odpornościowego z powodu braku dojrzałych limfocytów B.

Sugerowano, że niektóre przypadki mogą reprezentować odmianę chłoniaka z komórek płaszcza .

Symptomy i objawy

Ten typ białaczki charakteryzuje się:

• Ponad 55% komórek krążących we krwi obwodowej ( łącznie krwinki czerwone , krwinki białe i płytki krwi ) to prolimfocyty. Ogólnie proporcja prolimfocytów przekracza 90%
• Minimalna lub brak węzłów chłonnych – nieprawidłowości w wielkości, liczbie lub konsystencji węzłów chłonnych
• Splenomegalia - Nieprawidłowe powiększenie śledziony
• Wysoka liczba białych krwinek
• Objawy B – Gorączka, nocne poty i/lub utrata masy ciała

Podobnie jak inne białaczki, białaczka prolimfocytowa B-komórkowa często przebiega bezobjawowo. Najczęstsze oznaki i objawy są wynikiem niezdolności szpiku kostnego do wytwarzania prawidłowych poziomów krwinek:

• Anemia – z powodu braku czerwonych krwinek
• Częstsze, cięższe i dłuższe infekcje – spowodowane brakiem prawidłowych białych krwinek
• Krwawienie i siniaki – z powodu braku płytek krwi

Diagnoza

Rozpoznanie B-PLL jest trudne ze względu na znaczne nakładanie się na inne białaczki i chłoniaki z dojrzałych komórek B. Wymaga integracji morfologii z badaniami diagnostycznymi, w tym immunofenotypowaniem i analizą chromosomów ( cytogenetyka ).

Morfologia

Złośliwe komórki B są większe niż przeciętnie.

Aby zdiagnozować pacjenta z B-PLL, skład b-prolimfocytów w krwinkach pacjenta musi przekraczać 55%. Wysoka liczba białych krwinek – powyżej 100 x 10 ⁹ /L – również wskazuje na B-PLL. Prolimfocyty B charakteryzują się:

• Duży rozmiar – około dwa razy większy niż normalny mały limfocyt
• Jądra okrągłe lub owalne
• Pojedyncze wyraźne jąderko
• Średnio skondensowana chromatyna jądrowa
• Wysoki stosunek jądrowo-cytoplazmatyczny - wskazuje na obfitszą cytoplazmę

Immunofenotyp

Ta technika jest wykorzystywana do badania białek wyrażanych w komórkach przy użyciu markerów immunologicznych. U pacjentów z B-PLL występuje silna ekspresja immunoglobuliny powierzchniowej – formy przeciwciała związanej z błoną, antygenów powierzchniowych limfocytów β CD19 , CD20 , CD22 , CD79a i FMC7 oraz słaba ekspresja CD5 i CD23 . Ze względu na podobieństwa między zaburzeniami limfoproliferacyjnymi często trudno jest zdiagnozować pacjentów. Immunofenotypowanie pomaga odróżnić B-PLL od podobnych chorób, jednym z jego kluczowych identyfikatorów jest brak ekspresji antygenów powierzchniowych CD10 , CD11c , CD25 , CD103 i cykliny D1 – ważnego regulatora progresji cyklu komórkowego.

Przypadek został opisany jako CD20 +, CD22 + i CD5- .

Może to być również CD5+.

Kolejny przypadek opisano jako CD45 +, CD19 +, CD20 +, CD5 +, HLA-DR +, CD10- , CD23 +/-, CD38 + i FMC7- .

Cytogenetyka

B-PLL występuje rzadko, dlatego niewiele badań genetycznych skupiało się na tej chorobie. W rezultacie powiązane zmiany genetyczne leżące u podstaw B-PLL są w dużej mierze nieznane.

Mutacje chromosomalne

Najczęściej zgłaszane nieprawidłowości występowały na chromosomie 14 , szczególnie w regionie chromosomu zwanym prążkiem q23 (14q23). Translokacje do tej lokalizacji prowadzą do nadekspresji genu cykliny D1, który jest powiązany zarówno z rozwojem, jak i progresją wielu nowotworów. Inne nieprawidłowości chromosomalne zostały zgłoszone na 6q21, 11q23, 12p12, 13q14 i 17p.

Może obejmować delecje z chromosomu 11 i chromosomu 13 .

gen TP53

Wśród udokumentowanych badań mutacje w genie TP53 wystąpiły w 75% wszystkich przypadków B-PLL. Jest to najwyższa częstość występowania spośród wszystkich podtypów nowotworów złośliwych z komórek B. Mutacje tego genu zostały również udokumentowane w innych nowotworach hematologicznych.

TP53 jest ważnym aktywatorem transkrypcji genów zaangażowanych w regulację punktu kontrolnego G1 cyklu komórkowego oraz niektórych genów odpowiedzialnych za zaprogramowaną śmierć komórki ( apoptozę ). Uważa się, że mutacje w genie TP53 są odpowiedzialne za częstą oporność na terapię i agresywny przebieg tej choroby.

gen c-MYC

W niewielkiej liczbie przypadków B-PLL zaobserwowano nieprawidłowości w genie c-MYC. Jest uważany za globalny wzmacniacz i wpływa na prawie wszystkie aspekty aktywności komórkowej. Wśród liczby genów, które reguluje, większość bierze udział we wzroście komórek, progresji cyklu komórkowego, biosyntezie białek i apoptozie. Amplifikację c-MYC zgłaszano u pacjentów z B-PLL i chociaż konsekwencje są niejasne, generalnie wiąże się to ze złymi wynikami klinicznymi.

Biopsja

Po stwierdzeniu przez lekarzy nieprawidłowości w składzie krwi obwodowej często zaleca się wykonanie biopsji (próbek tkanek) szpiku kostnego i/lub śledziony pacjenta w celu potwierdzenia. Biopsja szpiku kostnego obejmuje usunięcie niewielkiej ilości tkanki, która jest dalej analizowana pod kątem nieprawidłowości, ponieważ patolodzy B-PLL szukają nacieku prolimfocytarnego, w którym hematopoetyczne komórki macierzyste szpiku kostnego są zastępowane prolimfocytami z powodu nadmiernej produkcji. W 50% zgłoszonych przypadków u pacjentów często występowała zarówno niedokrwistość (brak zdrowych krwinek czerwonych we krwi), jak i małopłytkowość (niedobór płytek krwi).

Leczenie

Rzadkość B-PLL w połączeniu z jej znacznie szybkim postępem w porównaniu z innymi białaczkami spowodowała trudności w opracowaniu skutecznych metod leczenia. Ta choroba jest obecnie nieuleczalna, leczenie i terapia są ukierunkowane na zmniejszenie obfitości prolimfocytów we krwi i produkcji przez szpik kostny, leczenie objawów i kontrolowanie progresji.

Czujne czekanie

Niektórzy pacjenci nie wymagają natychmiastowego leczenia po postawieniu diagnozy; ci pacjenci obejmują tych, którzy nie wykazują jawnych objawów lub u których nie zaobserwowano postępu raka. Wymagane są regularne wizyty kontrolne u lekarzy w celu aktywnego monitorowania stanu pacjenta; leczenie zostanie wdrożone, gdy pojawią się dowody na postęp choroby lub cierpienie pacjenta spowodowane objawami.

Chemoterapia

B-PLL ma bardzo agresywny przebieg kliniczny i oporność na chemioterapię ; uważa się, że ta oporność jest wynikiem mutacji w genie TP53. Jego oporny charakter doprowadził do stosowania kombinacji leków stosowanych w chemioterapii. Schematy leczenia zalecane i stosowane przez lekarzy są unikalne dla każdego pacjenta i opierają się na wcześniejszych doświadczeniach z chemioterapią wraz z potencjalnymi skutkami ubocznymi. Oprócz wykorzystania kombinacji leków chemioterapeutycznych jest najczęściej łączony z immunoterapii .

Terapia celowana

Przeciwciała monoklonalne

Rodzaj terapii celowanej, która rozpoznaje określone białka w komórkach białaczkowych, zapobiegając przypadkowemu uszkodzeniu normalnych, zdrowych komórek. Poniżej przedstawiono związki wykazujące obecnie obiecujące wyniki w badaniach i badaniach klinicznych:

• Rytuksymab jest szeroko stosowanym przeciwciałem monoklonalnym w leczeniu nowotworów z limfocytów B, skierowanym przeciwko białku powierzchniowemu CD20 . Studia przypadków udokumentowały skuteczne leczenie B-PLL wyłącznie za pomocą rytuksymabu; dodatkowe badania wykazały pozytywną aktywność, gdy rytuksymab jest połączony z chemioterapeutykami fludarabiną lub bendamustyną razem z antracyklinami mitoksantronem lub epirubicyną
• Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem skierowanym przeciwko antygenowi CD52 , który ulega znacznej ekspresji w złośliwych limfocytach B. Testy in vitro wykazały, że indukuje śmierć komórki. Co więcej, jest najbardziej aktywny we krwi, szpiku kostnym i śledzionie, z których wszystkie są głównymi miejscami związanymi z B-PLL, a zatem mogą służyć jako potencjalny czynnik w leczeniu tej choroby przy dalszych badaniach

Splenektomia lub radioterapia śledziony

Pacjenci ze splenomegalią (powiększoną śledzioną), niekwalifikującymi się do leczenia ogólnoustrojowego lub nierefrakcyjnymi na chemioterapię mogą mieć usuniętą śledzionę poprzez splenektomię lub poddani napromienianiu śledziony w celu złagodzenia bólu, opanowania objawów i umożliwienia usunięcia głównego ogniska proliferacji i masy guza w tym choroba.

W leczeniu zastosowano napromienianie śledziony.

Transplantacja Komórek Macierzystych

Przeszczep komórek macierzystych to procedura, w której wykorzystuje się wysoce wyspecjalizowane komórki zwane krwiotwórczymi komórkami macierzystymi w celu zastąpienia szpiku kostnego zawierającego białaczkę. Tę procedurę należy rozważyć u młodszych pacjentów, którzy dobrze zareagowali na początkowe leczenie, ponieważ progresja i rozprzestrzenianie się tej choroby jest nieuniknione. Jednak przeszczep komórek macierzystych jest procedurą wysokiego ryzyka, ze znacznymi wskaźnikami zachorowalności i śmiertelności. Ponadto często nie jest to wykonalna opcja ze względu na obecność innych chorób/stanów ogólnoustrojowych.

Rokowanie

Pomimo postępów w leczeniu i głębszego zrozumienia patogenezy , rokowanie dla pacjentów z B-PLL jest złe, z wczesnym nawrotem i medianą czasu przeżycia między 3-5 lat.

Epidemiologia

B-PLL stanowi mniej niż 1% wszystkich przypadków białaczki na całym świecie, dotykając głównie populację osób w podeszłym wieku ze średnim wiekiem prezentacji między 65 a 70 lat. Większość przypadków wykazała niewielką przewagę mężczyzn, ze stosunkiem liczby mężczyzn do kobiet wynoszącym 1,6 do 1, a zdecydowana większość pacjentów była rasy kaukaskiej.