Chłoniak z komórek B strefy brzeżnej

Chłoniaki z komórek B strefy brzeżnej
Inne nazwy	Chłoniaki strefy brzeżnej (MZL)
EMZL naciekający tkankę nerki.
typy	Pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej, chłoniak strefy brzeżnej śledziony i chłoniak strefy brzeżnej węzłów chłonnych.

Chłoniaki strefy brzeżnej z komórek B , znane również jako chłoniaki strefy brzeżnej ( MZL ), to heterogenna grupa chłoniaków , które wywodzą się ze złośliwej transformacji komórek B strefy brzeżnej . Komórki B strefy brzeżnej to wrodzone komórki limfoidalne , które normalnie funkcjonują poprzez szybkie narastanie odpowiedzi immunologicznych przeciwciał IgM na antygeny , takie jak te prezentowane przez czynniki zakaźne i uszkodzone tkanki. Są to limfocyty komórki B linii, które powstają i dojrzewają w wtórnych pęcherzykach limfatycznych , a następnie przemieszczają się do brzeżnych stref tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową (tj. MALT), śledziony lub węzłów chłonnych . Tkanka limfatyczna związana z błoną śluzową to rozlany układ niewielkich skupisk tkanki limfatycznej występujący w różnych miejscach błony podśluzówkowej organizmu, takich jak przewód pokarmowy , jama ustna , jama nosowa , gardło , tarczycy , piersi , płuc , ślinianek , oka , skóry i śledziony człowieka .

W 2016 roku Światowa Organizacja Zdrowia podzieliła MZL na trzy różne typy. Pozawęzłowe chłoniaki strefy brzeżnej (EMZL) to MZL, które rozwijają się w tkankach pozawęzłowych. Większość EMZL rozwija się w MALT i często określa się je jako pozawęzłowe MZL tkanki limfatycznej związanej z błoną śluzową lub, prościej, chłoniaki MALT. Chłoniaki strefy brzeżnej śledziony (SMZL) to MZL, które początkowo ograniczają się do śledziony, szpiku kostnego i krwi. Chłoniaki węzłowe strefy brzeżnej (NMZ) to MZL początkowo ograniczone do węzłów chłonnych, szpiku kostnego i krew. Chociaż wszystkie te MZL dotyczą złośliwych komórek B, różnią się one nie tylko tkankami, których dotyczą, ale także patofizjologią , obrazami klinicznymi, rokowaniami i sposobami leczenia.

MZL stanowią 5–17% wszystkich chłoniaków nieziarniczych, a formy pozawęzłowe, śledzionowe i węzłowe stanowią 50–70%, ~20% i ~10% wszystkich MZL. Trzy podtypy MZL występują częściej u osób starszych (w wieku 65–68 lat) i są to choroby powolne, które u osób bez objawów można początkowo leczyć, stosując strategię uważnego wyczekiwania . Jednak NMZL niesie ze sobą nieco gorsze wyniki długoterminowe niż inne podtypy, a każdy z podtypów MZL może w niewielkim odsetku przypadków rozwinąć się w bardziej agresywnego chłoniaka, zwłaszcza rozlanego chłoniaka z dużych komórek B . Jedną z najbardziej charakterystycznych cech MZL jest to, że wiele przypadków jest związanych z uporczywą symulacją układu odpornościowego przez przewlekły stan zapalny , który towarzyszy infekcjom lub chorobom autoimmunologicznym . Przypadki MZL związane z niektórymi patogenami zakaźnymi można wyleczyć poprzez leczenie skierowane na patogeny powodujące lub związane z tymi infekcjami.

Pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej

EMZL są formą MZL, w której złośliwe komórki B strefy brzeżnej początkowo naciekają tkanki MALT żołądka (50-70% wszystkich EMZL) lub rzadziej przełyk, jelito cienkie , jelito grube , odbytnicę , spojówkę oka , kanały nosowe , gardło , oskrzela płucne , srom , pochwa , skóra , pierś , grasica , opony mózgowe (tj. membrany ), które otaczają mózg i rdzeń kręgowy lub inne narządy. Te EMZL są podzielone na podtypy w zależności od zajętego narządu (narządów). Na przykład EMZL żołądka jest określany jako EMZL pierwotnego żołądka. Niezależnie od podtypu, te EMZL mają podobne cechy patofizjologiczne (tj. zaburzone procesy fizjologiczne , które powodują chorobę) i histopatologiczne (tj. cechy mikroskopowe chorych tkanek ) ). Jednak podtypy różnią się prezentacją, progresją, ciężkością, leczeniem i czynnikami inicjującymi. Poniższe dwie sekcje opisują wspólne cechy patofizjologiczne i histopatologiczne występujące we wszystkich podtypach EMZL. Funkcje specyficzne dla każdego podtypu EMZL znajdują się w tych dwóch sekcjach.

Patofizjologia

Histologia prawidłowego pęcherzyka limfatycznego , ze strefą brzeżną zaznaczoną na dole.

Wydaje się, że w rozwój EMZL zaangażowanych jest wiele czynników. W niewielkiej liczbie przypadków choroba występuje częściej u pacjentów, u których w rodzinie występowały nowotwory hematologiczne, zwłaszcza białaczka, lub różne choroby autoimmunologiczne, takie jak zespół Sjögrena i toczeń rumieniowaty . U podłoża zwiększonego ryzyka rozwoju EMZL mogą leżeć odziedziczone czynniki genetyczne, wspólne czynniki środowiskowe i inne, jak dotąd niezidentyfikowane. Innym kluczowym czynnikiem inicjującym wiele przypadków EMZL jest przewlekły stan zapalny spowodowany przewlekłą infekcją lub reakcją autoimmunologiczną. Przewlekły stan zapalny stymuluje komórki B do zmiany ich układu locus łańcucha ciężkiego immunoglobuliny , tak aby kodowały receptory komórek B , które rozpoznają nienaturalne antygeny prezentowane przez zranione problemy i/lub czynniki zakaźne leżące u podstaw stanu zapalnego. To przegrupowanie powoduje, że komórki B reagują na nieprawidłowe antygeny, przyjmując cechy marginalnych komórek B i nadmiernie się proliferując. W konsekwencji te limfocyty B stopniowo nabywają nieprawidłowości chromosomalne , mutacje genów i/lub rozregulowane geny, które przyczyniają się do ich złośliwości. Nabyte nieprawidłowości genomowe stwierdzone w EMZL wraz z częstotliwością występowania w określonych podtypach EMZL obejmują:

• Translokacje chromosomów : 1) Występuje translokacja długiego (lub „q”) ramienia chromosomu 11 w pozycji 21 z ramieniem q chromosomu 18 w pozycji 21 (zanotowana jako translokacja at(11;18)(q21;q21)) w 24% żołądka, 38% płuc i rzadko w innych podtypach EMZL. Ta translokacja umieszcza część genu API2 z częścią genu MALT1 , tworząc gen fuzyjny , który koduje białko fuzyjne Api2-Malt1 . To białko chimeryczne promuje ciągłą aktywację czynnika transkrypcyjnego , NF-kB . NF-κB kontroluje ekspresję różnych genów, które zwiększają przeżycie, cytokin i inne potencjalnie złośliwe zachowania komórek. 2) Translokacja t(14;18)(q32;q21) występuje w 7% przydatków oka, 6% płuc i rzadko, jeśli w ogóle, w innych przypadkach EMZL. Powoduje nadekspresję Malt1. Białko to pośrednio hamuje zaprogramowaną śmierć komórki do przedłużania przeżycia komórek, a także promuje aktywację NF-κB. 3) Translokacja A t(1;14)(p22;q32) („p” oznacza krótkie ramię chromosomu) zachodzi w około 9% płuc, około 4% żołądka i rzadko, jeśli w ogóle, w innych przypadkach EMZL . Ta translokacja powoduje nadekspresję genu BCL10 . Białko Bcl10 przyczynia się do aktywacji NF-κB. 4) Translokacja t(3;14)(p13;q32) występuje w rzadkich przypadkach EMZL i uważa się, że powoduje nadekspresję genu FOXP1 . Białko FoxP1 stymuluje produkcję czynników transkrypcyjnych, takich jak PRDM1 , IRF4 i XBP1 , które promują dojrzewanie komórek B do komórek plazmatycznych. 5) Trzy translokacje, t(1;14)(p21;q32), t(5;14)(q34;q32), t(9;14)(p24;q32) i t(X;14)(p11 .4;q32), występują w rzadkich przypadkach EMZL, ale ich wpływ na promowanie złośliwości jest nieznany.
• Inaktywacje i mutacje genów: 1) Inaktywacja lub mutacja genu TNFAIP3 spowodowana jego delecją na chromosomie 6 w pobliżu pozycji 23 (tj. delecja 6q23) lub jego mutacja występują głównie w przydatkach oka, śliniankach i tarczycy EMZL. Inaktywacja TNFAIP3 na ogół ma miejsce w przypadkach, które nie mają żadnej z powyższych translokacji chromosomowych. Produkt tego genu, czynnik martwicy nowotworu, białko 3 indukowane alfa, upośledza aktywację NF-κB. 2) zyskujące funkcję w MYD88 gen występuje w ~ 5% przypadków przydatków oka EMZL. Produkt tego genu, pierwotna odpowiedź różnicowania mieloidów 88, w sposób ciągły aktywuje NF-κB, jak również czynniki transkrypcyjne STAT3 i AP1 . 3) W EMZL występują mutacje inaktywujące w genach NOTCH1 (8% wszystkich przypadków) i NOTCH2 (8% wszystkich przypadków). Produktami tych genów są receptorów powierzchniowych komórki , które po związaniu z ich aktywującymi ligandami przemieszczają się do jądra komórkowego i przyczyniają się do aktywacji genów kontrolujących rozwój, proliferację, przeżycie i migrację limfocytów B.

Wiele podtypów EMZL jest związanych z czynnikami zakaźnymi lub chorobami autoimmunologicznymi, które mogą przyczyniać się do ich złośliwego rozwoju. Poniższa tabela przedstawia te podtypy EMZL; tkanki, których dotyczą; czynniki zakaźne/choroby autoimmunologiczne, które mogą leżeć u podstaw rozwoju podtypów EMZL; siła dowodów łączących te czynniki zakaźne/choroby autoimmunologiczne z ich złośliwością; częstość występowania (tj. odsetek) przypadków z podtypem EMZL związanym z czynnikiem zakaźnym/chorobą autoimmunologiczną; oraz niektóre chimeryczne geny eksprymowane przez nowotworowe komórki B podtypu EMZL.

	Podtyp	Zajęta(e) tkanka(i).	Czynnik zakaźny lub choroba autoimmunologiczna	Siła dowodów	Zakres	Ekspresja genów chimerycznych (procent przypadków)
	EMZL pierwotnego żołądka	żołądek	Helicobacter pylori	potwierdzony	~80%	BIRC3-MALT1 (23%), IGH-FOXP1 (3%), IGH-BCL-10 (2%) i IGH-MALT1 (1%)
	EMZL pierwotnego żołądka	żołądek	Helicobacter heilmannii sensu lato	prawdopodobnie	<1%	podobne do antybiotyków stosowanych w leczeniu Helicobacter pylori
	Pierwotny gruczoł ślinowy EMZL	ślinowe i łzowe	zespół Sjögrena	potwierdzony	~4,3%	IGH-MALT1 (6%), BIRC3-MALT1 (2%) i IGH-BCL-10 (1%)
	Tarczyca pierwotna EMZL	Tarczyca	Zapalenie tarczycy Hashimoto	potwierdzony	~0,5%	ICH-FOXP1 (50%) i BIRC3-MALLT1 (9%)
	Pierwotne przydatki oka EMZL	gruczolaki oczne (tj. orbita , spojówka i powieki )	Chlamydia psittaci	sugestywny	10–50%	IGH-FOXP1 (20%), IGH-MALT1 16%) i BIRC3-MALT1 (7%)
	Pierwotne skórne EMZL	skóra	Borrelia burgdorferi	sugestywny	zmienny	IGH-FOXP1 (10%), IGH-MALT1 (7%) i BIRC3-MALT1 (4%)
	Pierwotny EMZL jelita cienkiego	jelito cienkie	Campylobacter jejuni	Niski	zmienny	BIRC3-MALT1 (19%) i IGH-BCL10 (7%)
	Pierwotny płucny EMZL	płuco	Achromobacter xylosoxidans	Niski	<50%	BIRC3-MALT1 (45%), IGH-BCL10 (8%) i IGH-MALT1 (7%)

Histopatologia

Badanie histopatologiczne (tj. mikroskopowe) zmian EMZL zwykle ujawnia niejasno guzkowaty lub rozproszony wzór komórek. Komórki złośliwe w tych zmianach mają, w różnych proporcjach, morfologię małych i średnich limfocytów, komórek B podobnych do centrocytów , komórek B podobnych do centroblastów , komórek B podobnych do monocytów , komórek plazmatycznych -jak limfocyty B i/lub duże limfocyty B. Kiedy duże komórki B tworzą wydatne arkusze , które są wyraźnie oddzielone od komórek z innymi, złośliwymi morfologiami o niskim stopniu złośliwości, choroba może przekształcić się w znacznie bardziej agresywnego nowotworu, rozlanego chłoniaka z dużych komórek B. Transformacja ta występuje u około 18% pacjentów średnio po 4–5 latach od pierwotnego rozpoznania EMZL. Immunofenotypowanie lub nowotworowe duże komórki B w tych zmianach pokazuje, że wyrażają one CD20 , ale nie CD3 powierzchniowe białka markerowe komórek B błony komórkowej. Komórki prawie zawsze wyrażają BCL2 i może wykazywać ekspresję białek markerowych MNDA (~70% przypadków), CD23 (~33% przypadków) i CD5 (~20% przypadków), ale nie wykazuje ekspresji białka markerowego cykliny D1 ., marker komórek T, CD10 , lub BCL6 .

Podtypy, rozpoznanie, leczenie i rokowanie

Istnieją różne podtypy EMZL w zależności od narządów, których dotyczą. Prawie wszystkie z tych podtypów występują w tkance limfatycznej związanej z błoną śluzową zajętego narządu i są często określane jako chłoniaki MALT zajętego narządu (np. chłoniak MALT żołądka). Jednak te chłoniaki są również określane jako pierwotne EMZL zajętego narządu (np. pierwotne EMZL żołądka). Chociaż oba terminy są tutaj używane dla tych podtypów, preferowany jest pierwotny (zajęty narządem) EMZL, aby wskazać, że podtyp EMZL początkowo rozwinął się i może pozostać ograniczony do wskazanej tkanki. Jednak około 30% przypadków rozsiewa się do innych miejsc, głównie do węzłów chłonnych, aw rzadkich przypadkach do węzłów chłonnych szpik kostny . Złośliwe komórki B w tych podtypach mogą również krążyć we krwi, ale zdarza się to bardzo rzadko. Niezależnie od podtypu EMZL lub jego rozsiewu do innych tkanek, rokowanie dla tych chłoniaków jest dobre, z 5-letnim całkowitym przeżyciem na ogół w zakresie od 86% do 95%.

Żołądek pierwotny

Helicobacter pylori to bakteria, która często powoduje wrzody żołądka i jest główną przyczyną pierwotnego EMZL żołądka

Pierwotny EMZL żołądka, nazywany również pierwotnym chłoniakiem MALT żołądka lub, częściej, po prostu chłoniakiem MALT żołądka, jest zwykle chorobą o powolnym przebiegu, która w ~10% przypadków obejmuje również inne miejsca w przewodzie pokarmowym i/lub poza nim. Pacjenci zwykle zgłaszają się we wczesnym stadium choroby z różnymi objawami, takimi jak nudności , wymioty, niestrawność, ból w nadbrzuszu i krwawienie z żołądka, na co wskazuje odkrztuszanie krwi, krwawe wypróżnienia i/lub niedokrwistość z niedoboru żelaza . Rzadko pacjenci zgłaszają się z perforacją żołądka lub objawami B , takimi jak gorączka i nocne poty . Osoby z przewlekłą Helicobacter pylori mogą również mieć cuchnący oddech . Badanie endoskopowe i biopsja zmian oraz ultrasonografia endoskopowa górnego odcinka przewodu pokarmowego wykazują zmiany, najczęściej w przedsionku odźwiernika żołądka , tj. powierzchowne nadżerki błony śluzowej, płytkie owrzodzenia, guzki, powiększone bruzdki i (lub) zgrubienia ściany żołądka. Histopatologia pierwotnych zmian MALT w żołądku oraz białka markerowe i nieprawidłowości genomowe wyrażane przez komórki nowotworowe w tych zmianach są podane w dziale Histopatologia. Pierwotny EMZL żołądka jest związany z zakażeniem żołądka Helicobacter pylori w >80% przypadków lub Helicobacter heilmannii sensu lato w <1% przypadków. Wskazania, że ​​żołądkowy Helicobactor pylori jest przyczyną EMZL żołądka, obejmują: pozytywny test oddechowy z mocznikiem ; pozytywny test kału , który wykrywa antygen patogenu w kale pacjenta; dodatni wynik testu ureazy w pobranym materiale tkankowym; dodatni wynik testu z surowicy lub krwi pełnej z użyciem swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko patogenowi; i wzrost patogenu w hodowlach tkankowych tkanki poddanej biopsji. Helicobacter heilmannii sensu lato oznacza co najmniej 11 różnych gatunków Helicobactor , z których 5 zakaża ludzki żołądek. Trudniej było ustalić, że Helicobacter heilmannii sensu lato odpowiada za choroby żołądka u ludzi, ponieważ mocznikowy test oddechowy rzadziej daje wynik dodatni przy inwazji tych gatunków, przeciwciała skierowane przeciwko nim są na ogół niedostępne i trudno je wyhodować w hodowli. Rozpoznanie Helicobacter heilmannii sensu lato zależy zatem od histologicznego wykrycia drobnoustroju w tkankach lub materiale kałowym przy użyciu specjalnych metod barwienia srebrem, a następnie sekwencjonowania pewnych genów (tj. ureazy A, ureazy B, białka szoku cieplnego 60 i/lub podjednostki B gyrazy) w DNA organizmu i/lub 23sRNA organizmu. „Leczenie miejscowych (tj. Ann Arbor etap I i ​​II) Helicobactor pylori -dodatni pierwotny EMZL żołądka wykorzystuje jeden z kilku różnych protokołów eradykacji Helicobacter pylori . Protokoły te obejmują inhibitor pompy protonowej (np. omeprazol lub lanzoprazol ) oraz jedną z kilku różnych kombinacji antybiotyków (np. klarytromycyna + amoksycylina lub lewofloksacyna + nitazoksanid + doksycyklina ). Dokładny schemat leczenia jest wybierany na podstawie znanej lub podejrzewanej oporności patogenu na te antybiotyki w indywidualnych przypadkach. Schemat jest podawany przez 7–14 dni, a następnie w ciągu 4 tygodni przeprowadzany jest test na obecność patogenu za pomocą mocznika w wydychanym powietrzu lub testu na obecność antygenu w kale. Jeśli początkowy schemat nie eliminuje patogenu, pacjentów leczy się drugim schematem, w którym stosuje się kombinację trzech lub czterech leków (np. inhibitor pompy protonowej + cytrynian bizmutu + tetracyklina + metronidazol ). Eradykacja patogenu jest skuteczna w 70–95% przypadków. doniesiono , że schemat leczenia sekwencyjnego (tj. inhibitor pompy protonowej + amoksycylina, a następnie inhibitor pompy protonowej + klarytromycyna + tynidazol ) eliminuje patogen w > 90% przypadków. Pacjenci, u których występują zmiany chorobowe, w których występuje translokacja chromosomowa na poziomie (11;18) lub t(1;14), a zatem wykazują ekspresję odpowiednio białka chimerycznego BIRC3-MALT1 lub IGH-BCL10, mają zwiększoną częstość występowania oporności na Helicobactor pylori protokoły eradykacyjne. U około 50-80% pacjentów, u których doszło do eradykacji patogenu, następuje remisja i długotrwała kliniczna kontrola chłoniaka w ciągu 3–28 miesięcy. Radioterapię żołądka i okolicznych (tj. okołożołądkowych) węzłów chłonnych stosowano do skutecznego leczenia: a) zlokalizowanej pierwotnej EZML żołądka z obecnością Helicobactor pylori , w której patogen nie został wyeliminowany przez cytowane protokoły leków; b) zlokalizowane pierwotne przypadki EZML żołądka z ujemnym wynikiem Helicobactor pylori ; oraz c) Helicobactor pylori -dodatnie i -ujemne przypadki EZML u pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych. Pacjenci z ogólnoustrojową (tj. stadium III i IV według Ann Arbor) pierwotną EMZL żołądka, u których nie występują objawy, byli leczeni z zachowaniem czujnej obserwacji lub, jeśli mieli objawy, byli leczeni lekiem immunoterapeutycznym , rytuksymabem (podawanym przez 4 tygodnie) w skojarzeniu z chlorambucylem podawanym przez 6– 12 miesięcy; 58% tych pacjentów osiąga 58% wskaźnik przeżycia wolnego od progresji po 5 latach. Słabi pacjenci w stadium III/IV byli z powodzeniem leczeni samym rytuksymabem lub cyklofosfamidem . Podczas leczenia Helicobactor heilmanni sensu lato opiera się na znacznie mniejszej liczbie badań, generalnie jest zgodny z zaleceniami stosowanymi w leczeniu Helicobactor pylori.

Pierwotne jelito cienkie

Pierwotny MZL jelita cienkiego, nazywany również pierwotnym chłoniakiem MALT jelita cienkiego, często objawia się kolkowym bólem brzucha, biegunką, a w przypadku zaawansowanej choroby objawy przedmiotowe i podmiotowe złego wchłaniania (np. utrata masy ciała, niedożywienie i niedokrwistość), niedrożność jelita cienkiego , wodobrzusze ( płyn w jamie brzusznej) i/lub powiększenie węzłów chłonnych, śledziony i/lub wątroby. Chociaż ogólnie jest to choroba postępująca, pacjenci z pierwotną MZL jelita cienkiego we wczesnym stadium mogą mieć spontaniczną i całkowitą remisję. Immunoproliferacyjna choroba jelita cienkiego , wcześniej nazywana chłoniakiem śródziemnomorskim lub uważana za rodzaj choroby łańcucha ciężkiego alfa (IgA/αHCD), jest odmianą i zdecydowanie najpowszechniejszą postacią MZL jelita cienkiego. Ten wariant jest endemiczny w krajach basenu Morza Śródziemnego , zwłaszcza na Bliskim Wschodzie chociaż przypadki tej choroby stwierdzono na całym świecie, zwykle, ale nie zawsze, u imigrantów z Bliskiego Wschodu. Na terenach endemicznych choroba immunoproliferacyjna jelita cienkiego stanowi około 30% wszystkich chłoniaków taktycznych przewodu pokarmowego, dotyka głównie osoby w wieku 20–30 lat o niskim statusie społeczno-ekonomicznym i jest związana z infekcją przenoszoną przez żywność bakterią Campylobacter jejuni . Choroba związana z Campylobacter jejuni występuje częściej u osób z ekspresją ludzkiego antygenu leukocytarnego AI19, B12 lub A9 lub u osób z grupą krwi B. Sugeruje się, że osoby te są genetycznie predysponowane do rozwoju choroby. Immunobarwienie zmian w jelicie cienkim w tych przypadkach często wykrywa obecność Campylobacter jejuni i pozwala przewidzieć, że choroba zareaguje na antybiotyki. Jednak nie jest jasne, czy ta bakteria jest rzeczywistą przyczyną immunoproliferacyjnej choroby jelita cienkiego: może jedynie kolonizować jelita osób z tą chorobą, podczas gdy inne, jak dotąd niezidentyfikowane bakterie wrażliwe na antybiotyki lub patogeny niebakteryjne, np . pasożyty leżą u podstaw rozwoju choroby.

W pierwotnych przypadkach EMZL jelita cienkiego enteroskopia dwubalonowa i endoskopia kapsułkowa ujawniają obecność rozległych nadżerek błony śluzowej i/lub, rzadziej, polipów, guzków, guzów i/lub blizn. Zmiany te lokalizują się w dwunastnicy, jelicie czczym lub biodrowym odpowiednio w około 63, 17 i 8% przypadków lub obejmują więcej niż jedno miejsce w jelicie cienkim w ~17% przypadków. Zmiany składają się z limfocytów, atypowych komórek plazmatycznych i rzadziej z komórek centrocytopodobnych naciekających w blaszce właściwej jelita z limfocytami i komórkami centrocytopodobnymi z ekspresją białek markerowych (np. CD20 i CD79a) typowych dla EMZL. Campylobacter jejuni wykrywa się w tych zmianach przez barwienie immunologiczne . Pacjenci z tą chorobą często mają gammapatię monoklonalną , czego dowodem jest obecność przeciwciała monoklonalnego składającego się z fragmentu krystalizującego regionu ciężkiego łańcucha IgA w ich krwi, soku z jelita czczego i/lub, rzadko, w moczu. Nieprawidłowe białko IgA jest wykrywane w surowicach pacjentów przez immunofiksację z użyciem przeciwciała skierowanego przeciwko fragmentowi łańcucha ciężkiego IgA.

Leczenie pierwotnej EMZL jelita cienkiego koncentruje się na wsparciu żywieniowym i kontroli objawów, w tym chirurgii i/lub radioterapii w celu leczenia niedrożności jelit i wysoce zlokalizowanej choroby. Jednak badania wskazują, że osoby z tą chorobą, szczególnie te z immunoproliferacyjną postacią choroby jelita cienkiego, mają ogólny wskaźnik odpowiedzi ~ 90% po leczeniu antybiotykami o szerokim spektrum działania takie jak tetracyklina, metronidazol lub tetracyklina + ampicylina. W większości przypadków reakcje te są trwałe. W związku z tym zaleca się antybiotykoterapię w leczeniu choroby we wczesnym stadium. Pacjenci oporni na antybiotykoterapię byli leczeni chemioterapią (tj. CHOP lub schematami podobnymi do CHOP), a następnie długoterminowo podtrzymywani tetracykliną. Ten schemat leczenia osiągnął 5-letnie całkowite przeżycie na poziomie 70%. Ponieważ chirurgia i radioterapia nie leczą choroby, w przypadku choroby opornej na leczenie i/lub nawrotu choroby zaleca się schematy chemioterapii wysokimi dawkami i autologiczny przeszczep komórek macierzystych .

EMZL jelita grubego

ENZL obejmujące okrężnicę lub odbytnicę są niezwykle rzadkie. W przeglądzie 73 przypadków z 2019 r. osoby, u których zdiagnozowano jeden z tych podtypów ENZL, miały medianę wieku 62 lata (zakres 26–72), były to głównie kobiety (66%), a guzy pierwotne zlokalizowane były w odbytnicy (74% przypadków), prawej okrężnicy (13,6%), poprzecznicy (4,1%) lub esicy (8,2%). Trzydzieści procent tych osób miało liczne guzy, z których około 40% znajdowało się w przewodzie pokarmowym poza okrężnicą i odbytnicą. Osoby te były początkowo leczone i osiągnęły całkowitą remisję poprzez miejscową resekcję chirurgiczną w 18 z 19 przypadków, bardziej rozległą resekcję chirurgiczną w 18 z 19 przypadków, chemioterapię w 12 z 13 przypadków, radioterapię (w 4 z 5 przypadków lub antybiotykoterapię w celu osiągnięcia Helicobacter pylori w 12 z 15 przypadków. Dwie osoby nie otrzymały żadnego leczenia, przy czym jedna z nich uzyskała spontaniczną remisję. 8 przypadków, w których nie osiągnięto pełnej remisji, wymagało leczenia drugiego rzutu; 3 przypadki zakończyły się niepowodzeniem remisji. Poniższe sekcje dokładniej opisują te dwa podtypy EMZL.

Okrężnica pierwotna

grubego , zwykle objawia się we wczesnym stadium choroby z objawami krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (np. perforacja lub wgłobienie . Badanie endoskopowe najczęściej ujawnia pojedynczy polip lub rzadko mnogie polipy, owrzodzenie błony śluzowej lub guzek błony śluzowej. Diagnozę stawia się na podstawie biopsji zmian wykazujących histologię typową dla EMZL, np. rozlane nacieki złożone z małych i średnich limfocytów, które mogą wykazywać cechy morfologiczne monocytów i/lub komórek plazmatycznych. Limfocyty w tych zmianach wykazują ekspresję markerów komórek B (np. CD19 i CD79a) typowych dla zmian EMZL. Dyskutowany jest najlepszy schemat leczenia tego chłoniaka. Zastosowano resekcję chirurgiczną, resekcję endoskopową, radioterapię i chemioterapię. Operacja, a następnie chemioterapia ( mitoksantron + chlorambucil + prednizon lub cyklofosfamid + winkrystyna + prednizon w połączeniu z chlorambucylem lub rytuksymabem ) zostały uznane za leczenie pierwszego rzutu tej choroby. Niedawno sam rytuksymab jako pojedynczy środek okazał się również skuteczny w leczeniu pierwotnego chłoniaka MALT okrężnicy. Wreszcie rzadkie przypadki pierwotnego EMZL w okrężnicy zostały całkowicie wyeliminowane za pomocą antybiotykoterapii Helicobacter pylori .

Pierwotna odbytnica

Pierwotny EMZL odbytnicy, częściej określany jako chłoniak MALT odbytnicy, zwykle objawia się we wczesnym stadium choroby z krwawieniem z odbytu i/lub krwią w stolcu . Badanie endoskopowe ujawnia polipa odbytnicy, guz odbytnicy lub rzadziej owrzodzenie odbytnicy. W niektórych przypadkach odnotowano samoistną regresję tego chłoniaka. Podczas badania > 90% przypadków wykazuje chorobę zlokalizowaną (tj. stadium I lub II). Zmiany chłoniakowe charakteryzują się reaktywnymi grudkami limfoidalnymi naciekanymi komórkami B typu centrocytów lub monocytów (te ostatnie komórki mogą wykazywać cechy komórek plazmatycznych ). Komórki złośliwe w tych zmianach mogą zawierać translokację t(11;18), a zatem eksprymować białko chimeryczne API2-MALT1 (11% przypadków). Około 22-45% przypadków jest związanych z zakażeniem przewodu pokarmowego Helicobactor pylori . Leczenie tej choroby obejmowało radioterapię, resekcję chirurgiczną, endoskopową resekcję błony śluzowej, różne chemioterapie i eradykację Helicobactor pylori opartą na antybiotykach. Terapia eradykacyjna Helicobactor pylori -pozytywne przypadki przy użyciu obecnie zalecanych standardowych schematów antybiotykowych dały całkowitą odpowiedź w 12 z 19 przypadków i dlatego jest uważane za właściwe leczenie w takich przypadkach. Chirurgiczna resekcja choroby zlokalizowanej pozwoliła w indywidualnych przypadkach osiągnąć długoterminowe przeżycie. Jednak radioterapia choroby zlokalizowanej dała 5-letni wskaźnik przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego wynoszący odpowiednio 76% i 96% w 16 z 19 przeanalizowanych przypadków i sugeruje się, że jest preferowanym sposobem leczenia pacjentów z pierwotnym zakażeniem Helicobactor pylori EMZL.

Pierwotny przełyk

Pierwotny EMZL przełyku, określany również jako chłoniak przełyku MALT , jest niezwykle rzadki, a większość jego przypadków jest zgłaszana w Japonii. Objawia się objawami trudności w połykaniu i/lub uczuciem ciała obcego w okolicy przełyku. Endoskopia , endosonografia i tomografia komputerowa klatki piersiowej ujawniają pojedynczą masę przełyku o różnej wielkości lub, częściej, liniowe centralne wcięcie lub grzbiet w przełyku. W przeglądzie z 2017 r. 6 z 18 pacjentów z EMZL przełyku miało dowody na współistniejące zakażenie Helicobacter pylori infekcja. Histopatologia zmian w EMZL przełyku jest typowa dla EMZL i wykazuje obecność komórek podobnych do centrocytów, komórek podobnych do monocytów i małych limfocytów, które wykazują ekspresję CD20, ale nie CD10. Leczenie EMZL przełyku obejmowało resekcję endoskopową, resekcję chirurgiczną, radioterapię, resekcję endoskopową z radioterapią lub chemioterapię. Większość pacjentów wykazuje pełną odpowiedź na te interwencje. Jednak długoterminowa skuteczność tych odpowiedzi nie jest znana, ponieważ czas obserwacji po leczeniu był krótki (6–35 miesięcy). Systematyczna antybiotykoterapia eradykacyjna w leczeniu Helicobactor pylori -związany EMZL przełyku nie został zgłoszony do czasu, gdy niedawny przypadek tej choroby był leczony vonoprazanem + amoksycyliną + klarytromycyną przez 1 tydzień. Pacjent wykazał dowody eradykacji bakterii na podstawie mocznikowego testu oddechowego, ale mimo to później wykazał progresję chłoniaka.

Pierwotne przydatki oka

Pierwotny chłoniak przydatków oka EZML (nazywany również pierwotnym EMZL przydatków oka, pierwotnym chłoniakiem MALT z przydatków oka lub pierwotnym chłoniakiem MALT przydatków oka) występuje głównie u starszych pacjentów (mediana wieku 65 lat). Osoby mogą być predysponowane do choroby poprzez długą historię kontaktu z żywym inwentarzem, głównie bydłem i świniami lub pracując z mięsem tych zwierząt; choroby autoimmunologiczne, zwłaszcza autoimmunologiczna choroba tarczycy; oraz zakażenia, zwłaszcza Clamydophelia psittaci , zakaźna bakteria wewnątrzkomórkowa który zaraża dzikie ptaki, zwierzęta gospodarskie i ludzi. U ludzi powoduje papuzię oddechową i infekcje oczu, zwłaszcza przewlekłe zapalenie spojówek . Clammydophelia psittaci została wykryta w zmianach chorobowych u 47-80% pacjentów z pierwotnym EMZL przydatków oka, przy czym najwyższe wskaźniki tej wykrywalności występują we Włoszech, Austrii, Niemczech i Korei. Znacznie niższe wskaźniki wykrywalności odnotowano w Wielkiej Brytanii i południowych Chinach, podczas gdy w Stanach Zjednoczonych i Japonii było niewiele dowodów na obecność tego organizmu lub nie było ich wcale. żołądka Helicobactor pylori lub Zgłaszano, że zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C jest związane z pierwotnymi przydatkami oka EZZML odpowiednio w ~33% i 2-36% przypadków; w rzadkich przypadkach choroba była również związana z zakażeniem wirusem Herpes simplex 1 , Herpes simplex 2 , adenowirusem 8 , adenowirusem 19 , Chlamydia trachomatis lub Chlamydophila abortus . Związek(-y) tych zakażeń z rozwojem i/lub progresją pierwotnych przydatków oka EZML jest niejasny.

Pacjenci zgłaszają się ze zmianami spojówkowymi (25% przypadków) lub wewnątrzoczodołowymi (75% przypadków), które zwykle obejmują jedno oko, ale w 10-15% przypadków, szczególnie w przypadkach spojówek, obejmują oba oczy. Zmiany spojówkowe zwykle mają postać łososiowoczerwonej plamy pokrywającej zewnętrzną warstwę gałki ocznej; zmiany wewnątrzoczodołowe często objawiające się wytrzeszczem (tj. wybrzuszeniem oka) (27% przypadków), wyczuwalną masą oka (19%), opadaniem powiek (tj. opadaniem powieki) (6%) i/lub, rzadziej, podwójnym widzeniem (tj. podwójne widzenie), upośledzoną ruchomość oczodołu, nadmierne łzawienie i/lub guzki oczodołu. Pacjenci z chorobą spojówek mogą być bezobjawowi. U zmiennego odsetka pacjentów z pierwotnym MZL przydatków gałki ocznej może jednocześnie występować zapalenie tarczycy typu Hashimoto , zespół Sjögrena lub choroba IgG4-zależna . Niektóre badania wykazały również, że choroba jest związana z zakażeniem żołądka Helicobactor pylori (45% przypadków) lub EMZL w innych tkankach (25% przypadków). Zmiany w pierwotnych przydatkach oka EMZL są typowe dla EMZL: zawierają centrocyty komórki B podobne do monocytów i/lub małe limfocyty, z których wiele wykazuje ekspresję białek CD20, CD791, PAZ5 i BCL2, ale nie CD10 lub cykliny D1. Translokacja chromosomu t(1:14)(p22:q320, która prowadzi do nadekspresji genu MALT1 , trisomii 3, trisomii 18 i delecji w pozycji 23 na długim ramieniu chromosomu 6, często występuje również w pierwotnym oku aneks EMZL.

Leczenie choroby wymaga dalszych badań. U pacjentów z chorobą zlokalizowaną: 1) radioterapia osiągnęła całkowitą odpowiedź w 52-93% przypadków i odsetek nawrotów wolnych od ogólnoustrojowych (ale nie miejscowych) w ciągu 5 lat >90%; 2) chemioterapia według schematu CHOP u 15 chorych przyniosła remisję bez nawrotu u 9 chorych, u 5 wznowa miejscowa, u 2 chorych ogólnoustrojowa po 55 miesiącach obserwacji; 3) chemioterapia z chlorambucilem u 33 pacjentów przyniosła całkowitą odpowiedź u 26 pacjentów po 24 miesiącach obserwacji; 4) immunoterapia rytuksymabem przyniosła zmienne wyniki w krótkim okresie i wymaga dalszych badań w dłuższych okresach obserwacji, z nieco lepszymi wynikami występującymi u pacjentów z chorobą spojówek; oraz 5) antybiotykoterapia doksycykliną osiągnął 2-letni i 5-letni wskaźnik przeżycia wolnego od niepowodzenia wynoszący odpowiednio 67% i 55% oraz 5-letni wskaźnik wolnego od progresji choroby wynoszący 61%. Ogólnie uznane leczenie z wyboru u pacjentów z zajęciem układowym obejmuje różne schematy chemioterapii, często w połączeniu z rytuksymabem. Całkowite odpowiedzi obserwowano u większości pacjentów leczonych chlorambucylem, schematami CHOP lub rytuksymabem, ale odsetek nawrotów był wysoki (np. ~33%).

Skóra pierwotna

Pierwotny skórny chłoniak EMZL lub pierwotny skórny chłoniak MALT (nazywany również chłoniakiem z tkanki limfatycznej związanym ze skórą ) zwykle objawia się pojedynczymi lub wieloma małymi grudkami lub blaszkami , zwykle zlokalizowanymi na ramionach i (lub) tułowiu. Histologicznie zmiany te składają się z reaktywnych centrów rozmnażania zawierających mieszaninę małych komórek B, które mają morfologię podobną do komórek plazmatycznych lub monocytów , przeplataną licznymi limfocytami T. Komórki B w tych zmianach wyrażają markery komórek B powszechnie obserwowane w EMZL. The DNA Borrelia burgdorferi , czynnik sprawczy boreliozy , wykryto w zmianach u 10-42% pacjentów w Niemczech, Włoszech, Japonii i Turcji, ale nie u pacjentów z Hiszpanii, Finlandii, Holandii czy Stanów Zjednoczonych. Stany. Chociaż choroba prawie zawsze ma bardzo powolny przebieg, podlega powtarzającym się nawrotom, które zwykle ograniczają się do skóry. Rzadko pierwotny skórny EMZL rozprzestrzenia się do innych tkanek i staje się chorobą ogólnoustrojową. Leczenie pierwotnej skórnej EMZL było zachowawcze, biorąc pod uwagę powolne zachowanie choroby. W Borrelia burdorferi - choroba dodatnia, należy rozważyć antybiotykoterapię (cykle cefalosporyny lub tetracykliny są uważane za antybiotyki pierwszego rzutu), chociaż środek ten ma mniejsze zastosowanie w obszarach takich jak Stany Zjednoczone, gdzie bakteria nie została powiązana z chorobą . Leczenie Borrelia burdorferi - choroby z ujemnym wynikiem lub choroby, w przypadku której antybiotykoterapia nie jest możliwa lub zakończyła się niepowodzeniem, zależy od rozległości zmian. Leczenie pojedynczych zmian obejmuje resekcję chirurgiczną, bezpośrednie wstrzyknięcie interferonu alfa lub rytuksymabu w zmiany i miejscową radioterapię wiązką zewnętrzną . Wskaźniki wolnych od choroby stwierdzonych 5 i 10 lat po tych zabiegach wynoszą odpowiednio 57% i 43%. W chorobie rozsianej stosowano czujne wyczekiwanie , dożylny rytuksymab i chemioterapię. Rytuksymab podawany dożylnie osiąga odsetek remisji wynoszący 85% u pacjentów, którzy nie otrzymali chemioterapii; chemioterapia chlorambucilem z dożylnym rytuksymabem lub bez niego znacznie poprawiła czas przeżycia bez zdarzeń; a CHOP jest zalecana dla pacjentów z objawami B (np. gorączka, nocne poty, utrata masy ciała itp.), podwyższony poziom dehydrogenazy kwasu mlekowego w surowicy lub choroba, która przeszła do bardziej agresywnego stadium.

Pierwotne płuco

Pierwotny płucny EMZL (lub pierwotny płucny chłoniak MALT ) jest rzadkim zaburzeniem, niemniej jednak stanowi do 80% wszystkich chłoniaków wywodzących się z płuc. Przyczyna rozwoju tego chłoniaka jest niejasna. Około 16% osób z tą chorobą ma cechy choroby autoimmunologicznej, a jedno badanie wykazało, że u 57 ze 124 pacjentów z tą chorobą wykazano DNA Achromobacter xylosoxidans w zmianach w płucach. Achromobacter xylosoxidans to betaproteobakteria , która jest rutynowo izolowana z płuc chorych na mukowiscydozę pacjenci; ma niską zjadliwość , ale jest wyjątkowo odporny na antybiotyki. Pierwotna płucna EMZL dotyka zwykle pacjentów w wieku 50–60 lat; w prawie 50% przypadków choroba jest diagnozowana u osób bezobjawowych, które zgłaszają się z nieprawidłowym zdjęciem rentgenowskim klatki piersiowej lub tomografią komputerową wykonaną z niezwiązanych przyczyn. Pacjenci z objawami zwykle zgłaszają się z bólem w klatce piersiowej, dusznością i/lub nawracającymi infekcjami dróg oddechowych w wywiadzie. Zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej i tomografia komputerowa zwykle wykazują obustronne płucnych o wielkości <5 cm. Cięższe uszkodzenie płuc (np. niedodma , wysięk opłucnowy lub powiększenie węzłów chłonnych śródpiersia ) występują w <10% przypadków. Pacjenci z bardziej zaawansowaną chorobą mogą zgłaszać szpiku kostnego (13-30% przypadków), zajęcie lub inne miejsca poza płucami, takie jak żołądek, oczy, uszy, nos i/lub gardło (25-35% przypadków). lub w rzadkich przypadkach szczególnie agresywnej choroby, ogólnoustrojowe objawy B , takie jak gorączka, nocne poty i (lub) utrata masy ciała. Gammopatia monoklonalna (tj. nadmierna ilość monoklonalnej gamma globuliny we krwi ) występuje w 20-60% przypadków, szczególnie u osób ze zmianami tkankowymi, które zawierają limfocyty o wyglądzie przypominającym komórki plazmatyczne. Zmiany w pierwotnym chłoniaku płuc znajdują się w błonie śluzowej dróg oddechowych oskrzeli i są diagnozowane na podstawie biopsji igłowej, biopsji oskrzeli, biopsji przezoskrzelowej i/lub płukania oskrzelowo-pęcherzykowego . Wyniki zgodne z diagnozą obejmują próbki biopsji ujawniające nacieki błony śluzowej małych komórek B z typowymi markerami komórek B występującymi w EMZL; okazjonalne okazy składają się z limfocytów B o wyglądzie komórek plazmatycznych. Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe płyn może zawierać >10% komórek z tymi markerami. Komórki B w zmianach płucnych mają translokację t(11;18)(q21;q21) i dlatego wykazują ekspresję białka chimerycznego API2-MALT1 w ~ 40% przypadków. Inne, rzadziej występujące nieprawidłowości genomowe w tych komórkach obejmują translokacje t(1;14)(p22;q32), t(14;18)(q32;q21) i t(3;14)(p14.1;q32) i trisomii chromosomów 3 i/lub 18.

Leczenie pierwotnej płucnej EMZL jest różne. Terapia antybiotykowa nie była badana i nie może być zalecana. Zalecane metody leczenia, które zapewniły ogólne 5-letnie wskaźniki przeżycia na poziomie 89-100%, obejmują chirurgię, radioterapię, chemioterapię, immunoterapię i obserwację . W przypadku choroby zlokalizowanej można rozważyć resekcję chirurgiczną lub radioterapię. W bardziej rozległych chorobach immunoterapia rytuksymabem osiągnęła 70% odsetek odpowiedzi, ale z wysokim odsetkiem nawrotów (~36%). Leczenie fludarabiną , CHOP , chlorambucylem , lub chlorambucil + rytuksymab były stosowane w leczeniu rozległej choroby, przy czym każde leczenie dawało w przybliżeniu podobną ogólną medianę czasu przeżycia > 10 lat.

Pierwszorzędowy gruczoł ślinowy

Pierwotny gruczoł ślinowy EMZL (nazywany również chłoniakiem MALT gruczołów ślinowych ) lub, w przypadkach obejmujących głównie gruczoły łzowe , pierwotny gruczoł łzowy EMZL (nazywany również chłoniakiem MALT gruczołów łzowych) jest powikłaniem zespołu Sjögrena , choroby autoimmunologicznej charakteryzującej się przewlekłe zapalenie gruczołów ślinowych i/lub łzowych. Uważa się, że ta choroba autoimmunologiczna jest spowodowana kombinacją genetycznych i środowiskowych , w tym czynników zakaźnych . Chłoniak ten dotyka około 3% pacjentów z zespołem Sjögrena i obejmuje jeden lub więcej dotkniętych gruczołów ślinowych lub, rzadziej, gruczołów łzowych. Mediana czasu między rozpoznaniem choroby autoimmunologicznej a EMZL waha się między 7,5 a 11 lat. Osoby dotknięte chorobą mają zwykle 55–60 lat i występują z miejscowym stwardnieniem i / lub powiększeniem ślinianki przyusznej lub, rzadziej, innych gruczołów ślinowych lub łzowych. Około 20% przypadków występuje lub rozwija się, obejmując lokalne węzły chłonne lub śledzionę, powodując powiększenie węzłów chłonnych lub splenomegalię podczas gdy ~ 10% przypadków występuje z chłoniakiem o wysokim stopniu złośliwości lub rozwija się, głównie rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B. Histologicznie zajęte gruczoły wykazują zmiany na bazie limfocytów, które są typowe dla EMZL z naciekającymi limfocytami, w niektórych przypadkach o cechach morfologicznych przypominających komórki plazmatyczne . U osób z bardziej zaawansowaną chorobą zmiany te rozwijają się w błonach śluzowych oczodołu , jamy nosowej, gardła , dróg oddechowych dolnych dróg oddechowych , żołądka i/lub tarczycy.

Leczenie pierwotnego gruczołu ślinowego/łzowego EMZL nie zostało wystandaryzowane. Mniejszość pacjentów była leczona poprzez czujne wyczekiwanie , ale większość pacjentów była poddawana zabiegom chirurgicznym, radioterapii , chemioterapii ( tj . + rytuksymab) immunoterapia plus schemat chemioterapii. Ogólnie, całkowite przeżycie po 5, 10 i 15 latach leczenia wynosiło odpowiednio 95%, 85% i 78%. Chociaż odpowiedź na te schematy terapeutyczne była bardzo dobra, ~33% leczonych pacjentów doświadczyło nawrotu chłoniaka w gruczołach ślinowych/łzowych, węzłach chłonnych lub innych miejscach.

Limfopitelialne zapalenie ślinianek

Zapalenie ślinianek limfatycznych , określane również jako przewlekłe zapalenie ślinianek, jest łagodnym naciekiem gruczołów ślinowych przez limfocyty B z cechami morfologicznymi komórek B strefy brzeżnej, centrocytów i monocytów. Histologicznie zaburzenie to jest związane z zanikiem nabłonka walcowatego w przewodach ślinianek oraz proliferacją komórek nabłonka i zmianami limfoepitelialnymi w tych gruczołach. Chociaż zwykle jest to składnik zespołu Sjorgena, te wyniki histologiczne mogą również wystąpić u pacjentów bez objawów tego zespołu. Bardzo rzadko limfoepitelialne zapalenie ślinianek przechodziło do gruczołu ślinowego EMZL.

Pierwotna tarczyca

Pierwotny tarczycowy EMZL, określany również jako chłoniak MALT tarczycy , występuje niezwykle rzadko. Występuje prawie wyłącznie w tarczycy dotkniętej chorobą Hashimoto , chorobą autoimmunologiczną charakteryzującą się gromadzeniem się limfocytów, w tym komórek B, w gruczole tarczowym, a następnie niszczeniem tkanki tarczycy przez te komórki. Pacjenci z tym zespołem mają 40- do 80-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaka tarczycy, z czego 25% to pierwotne EMZL tarczycy. Pacjenci z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto, u których rozwinął się ten chłoniak, to zazwyczaj kobiety (mediana wieku 70 lat), które chorują na zapalenie tarczycy od 20–30 lat i wykazują szybki wzrost wielkości tarczycy i w związku z tym rozwinęły się chrypka , wysokie dźwięki oddechowe i (lub) trudności w połykaniu i (lub) oddychaniu. Histologicznie zmiany w tym chłoniaku składają się na ogół z reaktywnych pęcherzyków limfatycznych i zmian limfoepitelialnych , które są zaludnione przez komórki B średniej wielkości, centrocyty , komórki plazmatyczne oraz, w ~1/3 przypadków, arkusze dużych komórek limfocytowych podobnych do obserwowane w rozlanych chłoniakach z dużych komórek B . Komórki złośliwe w tych zmianach wyrażają markery komórek B, które są typowe dla EMZL, np. CD20 i BCL-6, ale nie białka CD10. Pacjenci z pierwotną EMZL tarczycy są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju bardziej rozsianego chłoniaka, zwłaszcza rozlanego chłoniaka z dużych komórek B lub alternatywnie MZL węzłowego lub MZL śledziony.

Leczenie pierwotnej EMZL tarczycy jest na ogół zachowawcze, ponieważ u 90% pacjentów rozpoznaje się chorobę we wczesnym stadium. Chociaż optymalne leczenie tej choroby jest niepewne, większość pacjentów z chorobą zlokalizowaną jest leczona chirurgicznie, radioterapią lub połączeniem obu metod i osiąga ogólny odsetek odpowiedzi do 100% i szacowany 5-letni czas przeżycia wolnego od choroby wynoszący 95%. Wydaje się, że operacja plus radioterapia nie dają lepszych wyników niż sama radioterapia. Pacjenci z rozległą chorobą lub chorobą, która rozwinęła się do chłoniaka o wyższym stopniu złośliwości (głównie rozlany chłoniak z komórek B) byli leczeni chemioterapią (zwykle CHOP ) i/lub immunoterapii (np. rytuksymab ). Jednak 5-letnie wskaźniki przeżycia u pacjentów leczonych chemioterapią z rozsianym pierwotnym EMZL tarczycy lub chorobą, która przekształciła się w bardziej złośliwego chłoniaka, wynoszą odpowiednio tylko 35% i 44%.

EMZL i inne choroby autoimmunologiczne

Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną inną niż zapalenie tarczycy typu Hashimoto mają również zwiększone ryzyko rozwoju EMZL w jednym lub kilku miejscach tkankowych. Na przykład pacjenci z toczniem rumieniowatym układowym mają 7,5-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju EMZL w porównaniu z populacją ogólną, a mediana wieku w chwili rozpoznania tego rozwoju wynosi 50 lat, a toczeń rumieniowaty układowy zdiagnozowano u nich od 6,7 do 17,8 lat. Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów , immunologiczną plamicą małopłytkową i autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną są podobnie podatne na rozwój EMZL. Chociaż dokładne przyczyny tych powiązań są niejasne, ogólnie uważa się, że przewlekłe zapalenie związane z każdą chorobą sprzyja złośliwemu zachowaniu komórek B, a tym samym rozwojowi EMZL. Leczenie pacjentów z chorobą autoimmunologiczną powikłaną EMZL zwykle obejmuje standardowe środki stosowane w leczeniu zarówno choroby autoimmunologicznej, jak i EMZL.

Pierwotny ośrodkowy układ nerwowy

Pierwotna EMZL ośrodkowego układu nerwowego jest niezwykle rzadką chorobą. W porównaniu z innymi chłoniakami ośrodkowego układu nerwowego, które są wysoce agresywne, pierwotny EMZL ośrodkowego układu nerwowego jest chłoniakiem nieagresywnym o niskim stopniu złośliwości. W przeglądzie 70 opublikowanych przypadków choroba obejmowała proliferację złośliwych komórek B strefy brzeżnej w obrębie opony twardej , tj. grubej błony otaczającej mózg i rdzeń kręgowy (56 przypadków), mózg lub miąższ rdzenia kręgowego (6 przypadków), zatoka jamista mózgu (4 przypadki), splot naczyniówkowy mózgu (3 przypadki), wewnątrz mózgu [[układ komorowy [komora]] (1 przypadek), kąt mostowo-móżdżkowy (2 przypadki) i nerw wzrokowy (2 przypadki). Pacjenci (77% kobiet; mediana wieku 55 lat, w przedziale od 18 do 78 lat) wykazywali różne oznaki i objawy neurologiczne w zależności od miejsca zajęcia. Najczęstszymi objawami prezentującymi były bóle głowy (30 przypadków); drgawki (22 przypadki); i zmiany wizualne (19 przypadków). Rzadziej u pacjentów występowały parestezje (tj. nieprawidłowe odczucia skórne), deficyty ruchowe i ataksje , zaniki pamięci i zawroty głowy. W momencie rozpoznania nie było dowodów na występowanie EMZL poza ośrodkowym układem nerwowym. Komórki złośliwe wykryto w płynie mózgowo-rdzeniowym w 5 z 19 badanych przypadków. Histologicznie, zmiany w zaburzeniu były typowe dla EMZL, ponieważ składały się z małych i średnich komórek B, które wyrażają CD19, CD20 i CD79a), ale nie CD10, CD23 lub białek markerowych cykliny D1 wraz z niektórymi komórkami plazmatycznymi i zmienna liczba reaktywnych komórek T. Pięćdziesiąt procent przypadków przebadanych pod kątem trisomii chromosomu 3 było pozytywnych.

Leczenie zlokalizowanej choroby obejmowało operację, radioterapię lub połączenie obu metod, podczas gdy leczenie rozległej choroby ośrodkowego układu nerwowego obejmowało chemioterapię, w tym chemioterapię dokanałową , z lub bez operacji i/lub radioterapii. Niezależnie od schematu leczenia EZML pierwotnego ośrodkowego układu nerwowego ma dobre rokowanie z całkowitą odpowiedzią (CR) występującą u 77% pacjentów i 22% pacjentów, którzy żyją z objawami choroby po 1–86 miesiącach obserwacji. Wartości chemioterapii ogólnoustrojowej i dokanałowej w leczeniu tej choroby są niejasne i wymagają dalszych badań.

Pierwotna pierś

Pierwotny EMZL piersi (nazywany również pierwotnym chłoniakiem MALT piersi) jest niezwykle rzadką chorobą. Zwykle objawia się jako wyczuwalna masa piersi u pacjentki bez objawów. Wyniki histopatologiczne są typowe dla EMZL: zmiany składają się z małych lub średnich komórek B, komórek B podobnych do centrocytów , małych komórek limfoidalnych z pewnymi cechami komórek plazmatycznych lub monocytów i dojrzałe komórki plazmatyczne z komórkami limfoidalnymi w tych zmianach wykazujących ekspresję białek CD20 i CD79a, ale zwykle nie CD10, CD43 lub BCL6. Umiarkowane dawki miejscowej radioterapii są zalecane w leczeniu zlokalizowanego EMZL piersi. To leczenie osiągnęło ogólne wskaźniki przeżycia > 90%. Biorąc pod uwagę te wyniki i wysoką wrażliwość EMZL na radioterapię, mastektomia nie jest zalecana, a szerokie wycięcie zwykle nie jest konieczne w leczeniu zlokalizowanej choroby. W przypadku pacjentów z chorobą rozsianą opcje leczenia obejmują baczną obserwację i chemioterapię (zwykle z wykorzystaniem CHOP lub schemat podobny do CHOP) z radioterapią i/lub wycięciem lub bez. Te podejścia doprowadziły do ​​całkowitej remisji choroby u 9 z 9 pacjentów obserwowanych przez 6–74 miesięcy i jednego zgonu z powodu postępującej choroby u pacjenta obserwowanego przez 107 miesięcy. Inne leki stosowane w leczeniu tej choroby to rytuksymab, tamoksyfen i oksaliplatyna .

Pierwotny układ moczowy

Pierwotne EMZL dróg moczowych pęcherza moczowego i nerek są niezwykle rzadkimi, ale najczęstszymi postaciami chłoniaków, które występują w tych narządach. Występują najczęściej u kobiet w średnim wieku, u których w wywiadzie występowało przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego , tj. zapalenie pęcherza spowodowane infekcją dróg moczowych lub innymi przyczynami.

Pęcherz pierwotny

Objawy pierwotnego chłoniaka pęcherza obejmują utratę masy ciała, zmęczenie, krwiomocz , bolesne oddawanie moczu , oddawanie moczu w nocy , częste oddawanie moczu oraz ból brzucha i/lub okolicy nadłonowej . Jednak ten chłoniak często występuje jako choroba rozsiana obejmująca inne narządy i tkanki. Badanie radiologiczne i cystoskopia ujawniają jedną lub więcej mas błony śluzowej lub rozlane pogrubienie ściany pęcherza moczowego. Histopatologia tych zmian jest typowa dla EMZL; zawierają małe limfocyty, z których niektóre lub wiele ma cechy komórek plazmatycznych, przy czym komórki złośliwe w tych zmianach zazwyczaj wykazują ekspresję CD20 i PAX-5, ale nie CD5 lub CD10. Komórki mogą również zawierać translokację t(11;18)(q21:q21) typową dla EZML. Leczenie EMZL pęcherza pierwotnego zależy od stopnia zaawansowania choroby. Miejscową chorobę należy potwierdzić za pomocą np Pozytonowa tomografia emisyjna – tomografia komputerowa (np. PET/CT), obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (np. MRI) obszaru miednicy oraz badanie szpiku kostnego . Potwierdzoną zlokalizowaną chorobę leczono chirurgicznie i radioterapią, przy czym radioterapia jest zdecydowanie preferowaną i najbardziej odpowiednią metodą, biorąc pod uwagę wysoką wrażliwość tego chłoniaka na promieniowanie. Jednak resekcja chirurgiczna z resekcją guza pęcherza moczowego (tj. TURBT) może być najlepszym sposobem leczenia w przypadku problemów z płodnością. Rozsiany i nawracający pierwotny EMZL pęcherza moczowego był leczony chemioterapią ogólnoustrojową (zwykle według CHOP lub CHOP + rytuksymab) . Rokowania dla leczonej zlokalizowanej i rozsianej choroby są dobre, z długoterminową (np. do 40 lat) remisją zgłaszaną u większości pacjentów z chorobą zlokalizowaną oraz (do 10 lat) dla pacjentów z chorobą rozsianą.

Nerka

Nerkowy chłoniak EMZL (tj. chłoniak MALT nerki, chłoniak EMZL nerki lub chłoniak MALT nerki) występuje głównie u osób w wieku powyżej 50 lat, ale zgłaszano przypadki nawet u osób w wieku 9 lat. W nieco ponad połowie zgłoszonych przypadków chłoniak ten był zlokalizowany w nerce lub wykryty w nerce i węzłach chłonnych wokół nerki, w innym miejscu przestrzeni zaotrzewnowej lub wzdłuż aorty brzusznej . Przypadki te można zatem uznać za pierwotne EMZL nerek. Pozostałe przypadki miały rozległą chorobę, z których niektóre wydają się być związane z pierwotnym gruczołem ślinowym EMZL, pierwotnym oczodołowym EMZL, Helicobactor pylori zapalenie błony śluzowej żołądka , toczeń rumieniowaty układowy lub prawdopodobnie choroba limfoproliferacyjna związana z wirusem Epsteina-Barra , tj. choroba polegająca na proliferacji limfocytów związana z zakażeniem tym wirusem i uważana za spowodowaną przez zakażenie tym wirusem. U pacjentów mogą wystąpić objawy przedmiotowe i podmiotowe guza nerki (np. ból w dole pleców i (lub) nieprawidłowa czynność nerek, co określa się na podstawie zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy ). Najlepsze leczenie EMZL nerek jest niejasne. Zgłoszone przypadki zostały poddane nefrektomii i/lub chemioterapii.

Pierwotny pęcherzyk żółciowy

Pierwotny chłoniak pęcherzyka żółciowego EMZL (tj. pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej pęcherzyka żółciowego, pierwotny chłoniak MALT pęcherzyka żółciowego) jest niezwykle rzadką chorobą, w literaturze opisano tylko 17 przypadków w 2017 r. Przedstawia cechy u osób (w wieku 31–84 lat, mediana wieku 74 lata, >60% kobiet) z tą chorobą są podobne do obserwowanych w innych chłoniakach i niechłoniakowych rakach pęcherzyka żółciowego; obejmują one ból w prawym górnym rogu brzucha, nudności, wymioty iw około dwóch trzecich przypadków kamicę żółciową . Biorąc pod uwagę te podobieństwa, a także podobieństwa w laboratorium, ultradźwięki medyczne , oraz wyniki badań rentgenowskich pierwotnego EMZL pęcherzyka żółciowego w porównaniu z innymi nowotworami pęcherzyka żółciowego, które stanowią >99% raków pęcherza, rozpoznanie pierwotnego EMZL pęcherzyka żółciowego nie zostało jeszcze postawione przed operacją. Raczej jego diagnoza opierała się wyłącznie na badaniu chirurgicznie usuniętych pęcherzyków żółciowych. Zmiany w tych pęcherzykach żółciowych wykazują nacieki w warstwie podśluzowej gruczołu , które składają się z małych limfocytów przeplatanych zmianami limfoepitelialnymi . Limfocyty mają profile białek markerowych (np. CD20 i Bcl-2 pozytywne; CD5, cyklina D1 i CD10 negatywne), które są typowe dla EMXL. Cholecystektomia , tj. chirurgiczne usunięcie pęcherzyka żółciowego, przyniosło remisję u wszystkich pacjentów z tylko jednym nawrotem w okresie obserwacji od 2 do 96 miesięcy.

Pierwotna wątroba

Pierwotny wątrobowy EMZL (tj. pierwotny pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej wątroby z komórek B, pierwotny chłoniak tkanki limfatycznej związany z błoną śluzową wątroby, pierwotny chłoniak związany z błoną śluzową wątroby) jest niezwykle rzadkim nowotworem złośliwym, stanowiącym <3% wszystkich pierwotnych chłoniaków wątroby. Jak oceniono w przeglądzie z 2019 r., w literaturze anglojęzycznej zgłoszono tylko 47 przypadków pierwotnej wątrobowej EMZL. Na podstawie tego przeglądu stwierdzono, że osoby z pierwotnym wątrobowym EMZL miały współistniejącą chorobę wątroby (głównie wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C , rzadziej pierwotną marskość żółciową lub rak wątrobowokomórkowy i rzadko inne choroby wątroby, takie jak wirusowe zapalenie wątroby typu A. Pacjenci (mediana wieku 63 lata, zakres 30–85 lat) nie wykazywali żadnych objawów (~64% przypadków) ani objawów (które mogły być związane z innymi chorobami wątroby), takich jak ból brzucha, uogólnione osłabienie, kaszel, zwiększenie poziom enzymów wątrobowych we krwi i/lub obecność jednego lub więcej guzów wątroby wykrytych za pomocą rezonansu magnetycznego , skanów tomografii komputerowej lub pozytonowej tomografii emisyjnej . Prezentacje te są praktycznie identyczne z tymi obserwowanymi w innych postaciach raka wątroby. W związku z tym diagnoza pierwotnego wątrobowego EMZL była niezwykle trudna do postawienia bez uzyskania tkanki metodami chirurgicznymi. Badanie histologiczne zajętych tkanek wątroby często wykazywało rozproszone nacieki małych i średnich atypowych limfocytów. Te nacieki, które mogą dotyczyć dróg żółciowych wątroby, często zawierały zmiany limfoepitelialne . Immunohistochemia badanie tych tkanek ujawniło limfocyty wykazujące ekspresję CD20 i BCL-2, ale nie CD10 ani cyklinę D1. Chociaż nie ustalono optymalnych strategii terapeutycznych dla tej choroby, pierwotny wątrobowy EMZL wydaje się być rakiem powolnym. Pacjenci, którzy przeszli resekcję chirurgiczną z lub bez chemioterapii lub rytuksymabem i byli obserwowani przez medianę okresu 31 miesięcy, mieli w większości pozytywne wyniki: 92% przeżyło, 8% zmarło z przyczyn niezwiązanych lub tylko pośrednio związanych z ich rakiem, a 11% miało nawroty.

EMZL związany z wirusowym zapaleniem wątroby typu C

EMZL występuje częściej (~2,5-krotnie zwiększone ryzyko) u osób z zapaleniem wątroby wywołanym wirusem zapalenia wątroby typu C. Chłoniak zwykle pojawia się 15–25 lat (mediana czasu) po zakażeniu wirusowym i obejmuje skórę (35% przypadków), ślinianki (25%), przydatki oczodołu (15%) lub, niezbyt często, żołądek lub inne tkanki. Jest to związane z krioglobulinemią typu II , czyli krążeniem kompleksu immunologicznego składającego się z poliklonalnej IgG , monoklonalnej IgM i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C. Ten kompleks immunologiczny powoduje objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia naczyń w 10% przypadków. Inne oznaki i objawy tego zaburzenia obejmują objawy związane z przewlekłym zapaleniem wątroby oraz specyficzny podtyp EMZL. Rzadko EMZL związany z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C objawia się pojedynczymi lub wieloma miękkimi, ruchomymi guzkami podskórnymi. Ta prezentacja występuje głównie u kobiet (83% przypadków) i pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z tym zaburzeniem mogą mieć wykrywalny poziom krążącego wirusa zapalenia wątroby typu C. Histologia zmian w EMZL związanych z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C jest typowa dla EMZL, chociaż nieprawidłowości genomowe w zaburzeniach komórek nowotworowych nie zostały dobrze określone poza ekspresją translokacji chromosomu t(14;18) w znacznej liczbie sprawy. Leczenie tej choroby polegało na wyeliminowaniu wirusa za pomocą peginterferon-alfas , leki podobne do interferonu-alfa w celu mobilizacji układu odpornościowego gospodarza. To leczenie wyleczyło infekcję wirusową w ~ 50% i spowodowało remisję chłoniaka w <50% przypadków. Ostatnio leki (np. symeprewir , daklataswir , sofosbuwir i dazabuwir ), które bezpośrednio hamują rozmnażanie wirusa, wyleczyły infekcję i uzyskały odpowiedź chłoniaka odpowiednio u 100 i 73% pacjentów z rocznym całkowitym i wolnym od progresji wskaźnikiem przeżycia wynoszącym odpowiednio 98 i 75%. W przypadku pacjentów, u których chłoniak nie reaguje na tę terapię (~25% przypadków), zalecane leczenie obejmuje rytuksymab lub rytuksymab + peginterferon-alfa. Ponieważ chemioterapii są wysoce toksyczne u pacjentów z chorobami wątroby, należy ich unikać, jeśli to możliwe, w leczeniu EMZL związanego z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C.

Chłoniak strefy brzeżnej śledziony

Główny artykuł: Chłoniak strefy brzeżnej śledziony

Chłoniak strefy brzeżnej śledziony (SMZL) to chłoniak o niskim stopniu złośliwości, w którym złośliwe komórki B gromadzą się w śledzionie, szpiku kostnym i rzadziej w krążeniu. Chociaż na ogół jest to choroba powolna, około 5-10% przypadków przekształca się w znacznie bardziej agresywnego nowotworu, z dużych komórek B. W różnym odsetku przypadków zaobserwowano, że SMZL występuje ze zwiększoną częstością u osób przewlekle zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C lub cierpiących na jedną z różnych przewlekłych chorób autoimmunologicznych lub nieprawidłowości.

Symptomy i objawy

Podczas prezentacji pacjenci (mediana wieku 65 lat; zakres 30–90 lat) na ogół wykazują powiększenie śledziony (75% przypadków). Zwykle nie mają powiększonych węzłów chłonnych, z wyjątkiem węzłów chłonnych wokół wnęki śledziony . Większość pacjentów nie ma objawów ogólnoustrojowych, takich jak gorączka, nocne poty , utrata masy ciała lub zmęczenie. Badania krwi wykazują zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, płytek krwi i/lub białych krwinek w 25% przypadków; nieprawidłowe krążące IgM szpiczaka w <33% przypadków; aw ~20% przypadków dowody na autoimmunologiczne , takie jak krążące autoprzeciwciała (tj. przeciwciała skierowane przeciwko własnym antygenom pacjenta), autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, immunologiczna plamica małopłytkowa, zimne aglutyniny i/lub przeciwciała przeciwzakrzepowe. Osoby z SMZL często wykazują również podwyższony poziom krążących limfocytów we krwi które w niektórych przypadkach można zidentyfikować jako złośliwe komórki B; te złośliwe komórki mogą mieć włosowate wypustki podobne do złośliwych komórek B występujących w krążeniu pacjentów z białaczką włochatokomórkową . Pacjenci z SMZL mogą również wykazywać objawy przedmiotowe i podmiotowe nabytej choroby von Willebranda, obrzęk naczynioruchowy spowodowany niedoborem inhibitora C1-esterazy lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (np . , krążący wirus zapalenia wątroby typu C). Związek zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C z SMZL różni się w zależności od lokalizacji i może sięgać nawet 10% na niektórych obszarach. Wreszcie, dokładne badanie szpiku kostnego pacjenta prawie zawsze wykrywa kieszonki lub bardziej rozległe nagromadzenie złośliwych komórek B.

Patofizjologia

Złośliwe komórki zaangażowane w SMZL są wstępnie identyfikowane jako komórki B doświadczone przez antygen. Wydaje się, że przynajmniej w niektórych przypadkach choroba jest inicjowana przez chroniczną stymulację antygenem prekursorowych komórek B, które w ten sposób stają się doświadczone przez antygen. immunoglobuliny o ograniczonej strukturze i receptory komórek B (patrz selekcja klonalna ), które prawdopodobnie wiążą specyficzne, ale ogólnie niezidentyfikowane antygeny. Ponadto u pacjentów z SMZL często stwierdza się nieprawidłowości autoimmunologiczne, takie jak krążenie autoprzeciwciała (tj. przeciwciała skierowane przeciwko własnym antygenom pacjenta), autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna , immunologiczna plamica małopłytkowa , choroba zimnych aglutynin , krążące przeciwciała przeciwzakrzepowe, nabyta choroba von Willebranda i obrzęk naczynioruchowy z powodu niedoboru inhibitora C1-esterazy. Uważa się, że wiązanie niezidentyfikowanych antygenów z receptorem komórek B, w tym tych zaangażowanych w cytowane nieprawidłowości autoimmunologiczne, stymuluje proliferację komórek B, długoterminowe przeżycie, a tym samym stopniowe nabywanie nieprawidłowości genomowych, które ostatecznie powodują antygen- doświadczonych komórek B, aby stały się złośliwe. Uważa się, że nieprawidłowości genomowe przyczyniające się do tej złośliwej transformacji obejmują:

• Aberracje chromosomowe, takie jak: 1) delecje w długim (tj. „q”) ramieniu chromosomu 7 (oznaczone jako del7q) w 30-40% przypadków (ta delecja jest rzadka w innych chłoniakach i dlatego jest używana jako marker SMZL) ; 2) delecja regionu na krótkim (tj. „p”) ramieniu chromosomu 17 w 3-17% przypadków, powodująca utratę jednego z dwóch genów p53, które kodują supresor nowotworu, którego działanie polega na regulowaniu przeżycia komórek ; oraz 3) przyrosty w ramieniu q chromosomu 3 w 10-20% przypadków.
• Mutacje w genach, takie jak: 1 KLF2 (21% przypadków), czynnik transkrypcyjny , który pośrednio reguluje szlak sygnałowy NF-κB przeżycia, proliferacji i produkcji cytokin stymulujących komórki ; 2) NOTCH2 (20% przypadków), białko błonowe, które reguluje rozwój komórek B strefy brzeżnej z ich komórek prekursorowych i ma działanie supresorowe nowotworu , aby w ten sposób promować przeżycie komórek; 3) TP53 (14% przypadków), czynnik transkrypcyjny, który pośrednio reguluje proliferację komórek i programowaną śmierć komórek , aby w ten sposób promować przeżycie komórek; 4) IGLL5 (14% przypadków) o niejasnych funkcjach; 5) TNFAIP3 (13% przypadków), który działa pośrednio hamując aktywację NF-κB i zaprogramowaną śmierć komórki; oraz 6) w <10% przypadków co najmniej 16 innych genów.

Ogólnie rzecz biorąc, mutacje w szlakach sygnałowych NOTCH, NF-κB i KLF2 wydają się szczególnie ważne w patogenezie SMZL.

Diagnoza

Najwyraźniejszy dowód rozpoznania SMZL uzyskuje się, badając śledziony pobrane przez splenektomię . W tych śledzionach charakterystyczne są nacieki limfatyczne w miazdze białej oraz, w mniejszym i bardziej zmiennym stopniu, w miazdze czerwonej . Nacieki te składają się z małych limfocytów, komórek B strefy brzeżnej, komórek B podobnych do centroblastów , komórek B podobnych do monocytów i komórek plazmatycznych . Histiocyty podobne do nabłonka można znaleźć w czerwonym miąższu. Węzły chłonne wnęki śledziony mogą wykazywać nacieki guzkowate z małych limfocytów. Uważne i dokładne badanie szpiku kostnego pacjentów często ujawnia skupiska komórek limfoidalnych między beleczkami narządu iw obrębie jego zatok . Nowotworowe komórki B mogą również krążyć we krwi pacjenta. Komórki nowotworowe we wszystkich tych tkankach, podobnie jak komórki nowotworowe w pozawęzłowym i węzłowym MZL, wykazują ekspresję CD20 , CD27 i BCL2 , ale nie CD10 , CD23 , CD5 , CD43 , CD38 , BCL6 , cyklina D1 lub aneksyna A1 białka markerowe. Komórki te mogą również wykazywać ekspresję delecji del7q (tj. delecji w ramieniu q chromosomu 7) w 30-40% przypadków, aw niższych procentach przypadków zmutowane geny wymienione w sekcji Patofizjologia. Podczas gdy rozpoznanie SMZL początkowo opierało się na badaniu tkanki śledziony, obecnie diagnozę stawia się w większości przypadków na podstawie wyników badań klinicznych oraz badań szpiku kostnego i/lub krwi pacjentów, które wykrywają nowotworowe komórki B wykazujące ekspresję niektórych białek i /lub nieprawidłowości genomowe cytowane powyżej; jednak przypadki trudne do zdiagnozowania na podstawie wyników badań szpiku kostnego i krwi wymagają badania śledziony w celu uzyskania ostatecznego rozpoznania SMZL.

Leczenie

Biorąc pod uwagę jego rzadkość, nie przeprowadzono systematycznych i kontrolowanych badań nad leczeniem SMZL. Aktualne zalecenia w tym zakresie obejmują następujące. Uważne wyczekiwanie , czyli wstrzymanie się od określonych zabiegów podczas wykonywania badań kontrolnych co 3 do 6 miesięcy w celu wykrycia progresji choroby. Ten kurs jest zalecany dla około 33% pacjentów z SMZL, którzy zgłaszają się z bezobjawową, niepostępującą lub wolno postępującą chorobą. Pacjenci ci mogą nie wymagać interwencji terapeutycznych przez długi czas. Historycznie, początkową terapią pacjentów z szybko postępującą chorobą była splenektomia . Około 90% tych pacjentów wykazuje zmniejszenie objawów i poprawę niskiej liczby czerwonych krwinek, płytek krwi i liczby białych krwinek; mieli medianę wolnego od progresji, 5-letniego całkowitego i 10-letniego całkowitego przeżycia wynoszącego odpowiednio 8,2 roku, 84% i 67%. Jednak ci pacjenci nie wykazują zmian w poziomach nowotworowych limfocytów B we krwi, byli narażeni na poważne powikłania splenektomii ( np . W związku z tym splenektomia z powodu SMZL została ograniczona do przypadków istotnie objawowych powiększone śledziony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zajęciem szpiku kostnego i bez powiększonych węzłów chłonnych.

Aktualne zalecenia dotyczące leczenia pacjentów z objawową lub szybko postępującą SMZL opierają się na lekach. Rytuksymab , komercyjny preparat przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko białku CD20 na komórkach B, jest znacząco aktywny w SMZL, przy krótkotrwałym leczeniu (np. ~4 tygodnie) osiągając ogólny odsetek odpowiedzi 90-100%, całkowity odsetek remisji > 50% i 7-letni wskaźnik przeżycia wolnego od progresji wynoszący 69%. Wydaje się, że długotrwała terapia podtrzymująca rytuksymabem poprawia te wyniki, a pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby po leczeniu rytuksymabem, często odpowiadają na drugi cykl leczenia. Przed udostępnieniem rytuksymabu pojedynczy lek chemioterapia (np. chlorambucyl , cyklofosfamid , fludarabina , pentostatyna , 2CDA lub bendamustyna ) i schematy wielolekowe (tj. schemat CVP składający się z cyklofosfamidu , winkrystyny ​​i prednizonu lub schemat CHOP składający się z CVP plus doksorubicyna ) były stosowane w leczeniu choroby. Jednak obecne badania wskazują, że te środki chemioterapeutyczne nie przewyższają monoterapii rytuksymabem pod względem wskaźnika odpowiedzi, jak również jakości i czasu trwania tych odpowiedzi. W badaniu klinicznym II fazy wykazano, że leczenie SMZL skojarzeniem rytuksymabu z bemdamustyną prowadzi do uzyskania odpowiedzi całkowitej i odpowiedzi całkowitej wynoszącej odpowiednio 91% i 73%, z odsetkiem odpowiedzi utrzymujących się przez ponad 3 lata, odsetkiem przeżycia wolnego od progresji choroby, i całkowity wskaźnik przeżycia wynoszący odpowiednio 93%, 90% i 96%. Wyniki tego badania, choć wymagają potwierdzenia, zdecydowanie sugerują, że ten schemat dwulekowy należy stosować zamiast samego rytuksymabu, cytowanych schematów chemioterapii lub rytuksymabu z cytowanymi schematami chemioterapii u pacjentów z objawową/postępującą SMZL.

Eksperci zalecają, aby pacjenci SMZL, którzy również mają zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, byli leczeni lekami, które działają w celu wyeliminowania wirusa jako podejście pierwszego rzutu. Przed opracowaniem bezpośrednio działających środków przeciwwirusowych, kilka badań wykazało, że leczenie tych pacjentów IFN-α spowodowało poprawę nie tylko w infekcji wirusowej, ale także remisje (~65% przypadków) w ich chłoniakach. Kilka nowszych, bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych, np. grazoprewir , daklataswir , sofosbuwir i dazabuwir są skuteczniejsze w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C i u niewielkiej liczby pacjentów były lub oczekuje się, że będą skuteczniejsze w wywoływaniu remisji chłoniaka u pacjentów z SMZL i zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C.

Rokowanie

SMZL na ogół ma powolny przebieg z 10-letnimi wskaźnikami przeżycia wynoszącymi 42-95%. Około jedna trzecia tych zgonów nie ma związku z SMZL, a ~ 5-10 z tych zgonów jest spowodowanych transformacją ich choroby SMZL w rozlanego chłoniaka z dużych komórek C.

Węzłowy chłoniak strefy brzeżnej

Chłoniak węzłowy strefy brzeżnej (NMZL), wcześniej nazywany chłoniakiem monocytoidalnym B-komórkowym, chłoniakiem węzłowym monocytoidalnym B-komórkowym i chłoniakiem węzłowym strefy brzeżnej z lub bez monocytoidalnych limfocytów B, jest naciekiem tkanek złośliwymi komórkami limfoidalnymi, które mają morfologiczne i cechy fenotypowe wszystkich chłoniaków strefy brzeżnej. NMZL różni się od innych podtypów chłoniaków strefy brzeżnej tym, że zajmuje głównie węzły chłonne , a nie inne tkanki i narządy. NMZL jest najrzadziej występującym podtypem trzech chłoniaków strefy brzeżnej.

Symptomy i objawy

Prawie wszyscy pacjenci z NMZL (mediana wieku 50–64 lata; stosunek mężczyzn do kobiet 1,5 do 1) mają nieobjętościowe powiększenie węzłów chłonnych w okolicy szyi, pachwiny, brzucha i klatki piersiowej; niektóre przypadki mogą również wykazywać to zaangażowanie w pierścień migdałków Waldeyera . Pacjenci w momencie zgłoszenia są na ogół w pełni sprawni, ale w 10-20% przypadków skarżą się na objawy typu B , takie jak gorączka, nocne poty , utrata masy ciała i/lub zmęczenie. Badania laboratoryjne wykazały, że złośliwe komórki B naciekają szpik kostny u około 33% pacjentów i nieprawidłowe białko IgM szpiczaka w ~20% przypadków. W rzadkich przypadkach pacjenci mogą wykazywać krążące złośliwe limfocyty B strefy brzeżnej i/lub zmniejszenie liczby jednego lub więcej typów krążących prawidłowych krwinek . Biopsja zajętych tkanek różne wzorce (np. rozproszone w całym węźle chłonnym, wyśrodkowane między pęcherzykami węzłów chłonnych i/lub guzki rozprzestrzeniające się w całym węźle chłonnym) naciek limfocytów. Wzory te są podobne do obserwowanych w chłoniakach EMZL MALT. Komórki w tych naciekach zawierają, w różnych proporcjach, małe limfocyty, komórki B podobne do strefy brzeżnej, komórki podobne do centrocytów , komórki podobne do monocytów , komórki plazmatyczne podobne do komórek, aw >20% przypadków duże blastyczne komórki B. Złośliwe komórki B w tych naciekach są, podobnie jak te w innych chłoniakach strefy brzeżnej, komórkami B strefy brzeżnej, które zazwyczaj eksprymują CD20 , CD19 , CD79 i Bcl2 , ale nie CD10 , CD5 , CD23 lub cyklinę D1 .

Patofizjologia

Zgłoszono, że około 6-19% przypadków NMZL jest związanych z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów , zespół Sjögrena , autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna i przewlekłe zapalenie tarczycy . Istnieje jednak niewiele dowodów na to, że choroby te przyczyniają się do rozwoju NMZL. Ponadto związek NMZL z wirusem zapalenia wątroby typu C zakażenia stwierdzone we wcześniejszych badaniach nie zostały potwierdzone w nowszych badaniach. Wydaje się zatem, że postulowana rola przewlekłej stymulacji immunologicznej w promowaniu chłoniaków strefy brzeżnej pozawęzłowej i śledzionowej nie została jasno wykazana i może nie mieć zastosowania do NMZL: podstawowa przyczyna inicjująca rozwój tej choroby jest obecnie niejasna. Niemniej jednak inicjujące komórki B w NMZL nabywają nieprawidłowości genomowe, które, jak się uważa, przyczyniają się do ich złośliwej transformacji. Te anomalie genomowe obejmują następujące.

• Aberracje chromosomowe, takie jak: 1) trisomia chromosomu 3 (24% przypadków), która powoduje nadekspresję FOXP1 , NFKBIZ i BCL6 , których produkty białkowe promują proliferację i przeżycie komórek; 2) trisomia chromosomu 18 (~50% przypadków) powodująca nadekspresję NFATC1 , którego produkt białkowy może działać promując proliferację i przeżycie komórek; 3) niezbyt często trisomia chromosomów 7 i 12 oraz delecja długiego ramienia chromosomu 6, które mają jeszcze nieznane efekty funkcjonalne; oraz 4) translokacja chromosomalna między krótkim (tj. „p”) ramieniem chromosomu 2 w pozycji 24 a długim (tj. „q”) ramieniem chromosomu 14 w pozycji 32, translokacja o nieznanych jeszcze konsekwencjach funkcjonalnych, ale nie stwierdzona w innym chłoniaku strefy brzeżnej formy, a zatem przydatne jako marker diagnostyczny dla NMZL.
• Mutacje w genach, takie jak: 1) NOTCH2 (25% przypadków) białko błonowe, które reguluje rozwój komórek B strefy brzeżnej z ich komórek prekursorowych, a także jest supresorem nowotworu , który reguluje przeżycie komórek; 2) TNFAIP3 (5-15% przypadków), którego produktem jest enzym usuwający ubikwitynację , który działa w celu stłumienia czynnika transkrypcyjnego NF-κB , a tym samym szlaku sygnałowego NF-κB, który kontroluje aktywację, proliferację i przeżycie komórek; 3) BIRC3 , który koduje białko cIAP2, które reguluje śmierć komórki spowodowaną apoptozą ; 3) MYD88 (0-10% przypadków), którego produkt białkowy pośrednio reguluje aktywację szlaku sygnałowego komórki NF-κB ; 4) KLF2 , którego białkiem będącym produktem jest czynnik transkrypcyjny regulujący pośrednio szlak sygnałowy komórki NF-κB ; 5) PTPRD , którego produktem białkowym jest receptor fosfatazy tyrozynowej , który ma supresor guza aktywność i pośrednio reguluje kilka programów sygnalizacyjnych, które regulują proliferację komórek i odpowiedzi na cytokiny ; i 5) w ~40% przypadków jeden lub więcej różnych innych genów, takich jak MLL2 , SIN3A , ARID1A , EP300 , CREBBP i TBL1XR1 ), które mają aktywność przebudowy chromatyny , aby w ten sposób regulować ekspresję szerokiego zakresu innych genów.

Diagnoza

Rozpoznanie NMZL zależy od identyfikacji nowotworowych komórek B w węzłach chłonnych iw niektórych przypadkach w szpiku kostnym, ale nie, przynajmniej we wczesnym stadium choroby, w narządach pozawęzłowych. Te komórki nowotworowe powinny wykazywać ekspresję białek markerowych typowych dla chłoniaków strefy brzeżnej (patrz poprzednia sekcja) oraz, w większości przypadków, jedną lub więcej nieprawidłowości genomowych wskazanych w części Patofizjologia.

Leczenie

Zalecane metody leczenia NMZL zależą od stanu chorobowego. Bezobjawowi NMZL mogą stosować czujne wyczekiwanie z rutynowymi badaniami kontrolnymi co np. 3–6 miesięcy, aby sprawdzić postęp choroby. Jednak choroba zlokalizowana, nawet u pacjentów bezobjawowych, była sukcesywnie leczona chirurgicznie, a następnie radioterapią miejscową. Choroba, która przechodzi ze stadium zlokalizowanego i przechodzi w rozsianą, szybko postępującą chorobę i chorobę objawową, była leczona pojedynczym lekiem stosowanym w chemioterapii (np. kladrybiną , fludarabiną , chlorambucylem lub bendamustyną) . ); pojedynczy immunoterapeutyczny (np. rytuksymab); schemat chemioterapii wieloma lekami (np. CHOP ) lub schemat leczenia złożonym z wielu leków chemioterapeutycznych i immunoterapii (tj. CHOP + rytuksymab). Nie jest jasne, czy którykolwiek lub więcej z tych schematów osiąga przewagę nad innymi.

Rokowanie

NMZL jest uważana za nieuleczalną, ale stosunkowo łagodną chorobę, która ma powoli postępujący, nawracający przebieg. Jego rokowanie wydaje się być nieco gorsze niż obserwowane w przypadku chłoniaków strefy brzeżnej pozawęzłowej i śledziony, przy czym ~ 15% osób przechodzi w bardziej agresywny chłoniak, chłoniaka rozlanego z dużych limfocytów B, w medianie czasu ~ 4,5 roku po rozpoznaniu NMZL. W różnych badaniach ludzie z tą chorobą mają 5-letnie przeżycie na poziomie 62-90%.

Dzieci

U dzieci NMZL został sklasyfikowany przez Światową Organizację Zdrowia (2016) jako odrębny wariant NMZL na podstawie obrazu, histologii zajętych węzłów chłonnych i przebiegu klinicznego. Spośród ponad 60 opublikowanych przypadków 95% przypadków NMZL u dzieci wystąpiło u dorastających chłopców, przy czym >90% przypadków prezentowało się jako bezobjawowa, zlokalizowana choroba (stadium I/II) obejmująca powiększenie węzłów chłonnych w okolicy głowy i szyi. Przypadki te nie wykazały powiązań z chorobą autoimmunologiczną lub patogenem -indukowane choroby zapalne. Wszystkie te wyniki kontrastują z obserwowanymi w pozawęzłowych chłoniakach strefy brzeżnej występujących u dzieci. Histologicznie zajęte węzły chłonne wykazują nacieki w ośrodkach rozmnażania dotkniętych węzłów chłonnych przez komórki limfoidalne, zwykle wykazujące ekspresję CD20 i CD43 , często (~50% przypadków) wykazujące ekspresję Bcl2 i zwykle nie wykazujące ekspresji CD10 lub BCL6 . Komórki B strefy brzeżnej w tych naciekach mają stosunkowo niewiele nieprawidłowości genomowych w porównaniu z NMZL u dorosłych. Trisomię chromosomu 18 odnotowano w 21% przypadków, aw rzadkich przypadkach trisomię chromosomu 3. Nie odnotowano występowania nawracających mutacji genów w tych komórkach. Przebieg NMZL u dzieci jest wyjątkowo powolny, a choroba charakteryzuje się niskim odsetkiem nawrotów i zwykle doskonałymi wynikami. Okresy obserwacji trwające do 12–18 lat wykazały, że całkowite przeżycie pacjentów wynosi 100%, a odsetek nawrotów ~ 4%. W leczeniu NMZL u dzieci zastosowano uważnego wyczekiwania , rytuksymab , chemioterapii i/lub miejscowej radioterapii. Strategia uważnego wyczekiwania sprawdziła się tak dobrze, jak inne terapie i dlatego jest zalecanym początkowym leczeniem choroby.

Najnowsze badania

Receptor komórek B.

Różne nowe leki, takie jak blokery sygnalizacji receptora limfocytów B (patrz sąsiedni rysunek) i ibrytumomab tiuksetan (Zevlin) są testowane w badaniach klinicznych MZL. Te próby są ważne przy określaniu dawek i bezpieczeństwa badanych leków. W dniu 19 stycznia 2017 r. FDA zatwierdziła pierwszy w historii lek ukierunkowany na MZL, ibrutynib . Lek ten działa poprzez hamowanie kinazy tyrozynowej Brutona (BKT), która jest zdolna do wysyłania sygnałów do jądra w celu przeżycia. Innymi słowy, spowalnia wzrost komórek B. Szczepionki zostały opracowane, które znacznie zmniejszają liczbę Helicobacter pylori w żołądku zwierząt wcześniej skolonizowanych przez te bakterie. Jedna lub więcej z tych szczepionek może być obiecującym kandydatem do kontrolowania Helicobacter pylori u ludzi, a także u zwierząt hodowlanych i udomowionych.