Chłoniak T-komórkowy związany z enteropatią

Chłoniak T-komórkowy związany z enteropatią (wcześniej nazywany chłoniakiem T-komórkowym związanym z enteropatią, typ 1)
Inne nazwy	Chłoniak T-komórkowy związany z enteropatią, typ I
Zdjęcie mikroskopowe chłoniaka z komórek T związanego z enteropatią (prawy górny róg obrazu). Plama H&E .
Specjalność	Onkologia , hematologia , gastroenterologia
Komplikacje	Niedrożność jelit , perforacje jelit
Powoduje	Powikłanie celiakii
Czynniki ryzyka	Genetyczne predyspozycje
Zapobieganie	Dieta bezglutenowa
Rokowanie	ostrożny

Chłoniak T-komórkowy związany z enteropatią ( EATL ), wcześniej nazywany chłoniakiem T-komórkowym związanym z enteropatią typu I, a kiedyś określany jako chłoniak T-komórkowy typu enteropatii (ETTL), jest powikłaniem celiakii , w którym złośliwy nowotwór T- komórkowy Chłoniak z komórek rozwija się w obszarach jelita cienkiego dotkniętych intensywnym stanem zapalnym choroby . Chociaż jest to stosunkowo rzadka choroba, jest najczęstszym rodzajem pierwotnego chłoniaka T-komórkowego przewodu pokarmowego.

EATL został zdefiniowany jako pojedynczy typ chłoniaka jelita cienkiego, ale w 2008 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) podzieliła tę chorobę na dwa podtypy: 1) EATL typu I, który występuje u osób z celiakią, przewlekłym zaburzeniem odporności powodującym reakcje zapalne na dietetyczny gluten głównie w górnym odcinku (tj. jelicie czczym i dwunastnicy ) jelita cienkiego; oraz 2) EATL typu II, zaburzenie podobne do EATL typu I, które występuje bez celiakii. Chociaż typ I i ​​II EATL mają wiele podobnych cech, badania przeprowadzone po 2008 roku wykazały pewne znaczące różnice między tymi dwoma typami. W 2016 roku WHO na nowo zdefiniowała te dwie choroby jako oddzielne jednostki, zachowując termin chłoniak T-komórkowy związany z enteropatią dla chłoniaka związanego z chorobą trzewną i określając chorobę typu 2 jako monomorficzny chłoniak epiteliotropowy jelit z komórek T (MEITL ) . EATL występuje pięć do dziesięciu razy częściej niż MEITL. WHO zdefiniowała również trzeci typ chłoniaka z limfocytów T jelit, którego nie można sklasyfikować jako EATL lub MEITL, jako chłoniaka z obwodowych komórek T nieokreślonego inaczej (ITCL-NOS).

limfocytów śródnabłonkowych jelita cienkiego (IEL). IEL to heterogenna grupa głównie T rezydujących w tkankach nabłonkowych , które łączą się ze środowiskiem, takim jak błona śluzowa oskrzeli , układ rozrodczy i przewód pokarmowy . W tych miejscach IEL są eksponowane i regulują odpowiedzi immunologiczne na antygeny niedietetyczne i dietetyczne , organizmy chorobotwórcze i niepatogenne oraz uszkodzone tkanki własne. IEL przewodu pokarmowego pojawiają się w nabłonku jelita cienkiego, okrężnicy, żołądka i przełyku, rezydując między komórkami nabłonka wyściełającymi światła tych narządów . Te IEL często wykazują komórek T jako NK i cytotoksyczne , zawierają różne czynniki toksyczne (np. perforynę , granzym ), a zatem mogą, jeśli są aktywowane, powodować poważne uszkodzenia tkanek. W przypadku celiakii IEL reagują na gluteliny w glutenie dietetycznym, zwiększając ich liczbę, stając się patologicznie aktywnymi, wytwarzając przewlekłe zapalenie, które uszkadza komórki jelitowe, zakłócając wchłanianie składników odżywczych i tworząc środowisko sprzyjające ich złośliwej transformacji w EATL.

Optymalne leczenie EATL obejmowało schematy obejmujące intensywną chemioterapię , przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych oraz interwencję chirurgiczną w przypadkach masywnej, niedrożnej i/lub perforowanej choroby jelit. Choroba ma pięcioletni całkowity wskaźnik przeżycia wynoszący zaledwie ~ 20%. Jednak ostatnie badania koncentrujące się na złośliwym IEL w EATL poszerzyły wiedzę na temat choroby i zasugerowały nowsze strategie oparte na chemioterapii i nowe cele molekularne, które można zaatakować terapeutycznie w celu poprawy rokowania choroby.

Prezentacja

EATL zwykle występuje u pacjentów z celiakią w wywiadzie, u których wcześniej mogła być zdiagnozowana choroba oporna na leczenie typu I lub II, ale w każdym przypadku osoby dotknięte chorobą mają nasilające się objawy celiakii, takie jak ból brzucha, złe wchłanianie, biegunka, utrata masy ciała , gorączka lub nocne poty . Rozpoznanie EATL jest bardziej prawdopodobne, jeśli objawy rozwijają się nagle lub jeśli rozwijają się poważne objawy niedrożności jelit i/lub perforacji jelit spowodowanej masywnymi masami EATL. Pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita czczego zwykle mają cięższe objawy, w tym częstsze perforacje i niedrożności jelit . U niektórych pacjentów bez historii celiakii występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe chłoniaka jelita cienkiego, ale w trakcie diagnostyki stwierdza się celiakię.

Patofizjologia

Genetyka

Przyczyna EATL, choć nie do końca poznana, jest z definicji związana z celiakią. Osoby są genetycznie predysponowane do rozwoju celiakii z powodu specyficznych typów białek HLA-DQ wyrażanych przez ich komórki prezentujące antygen (APC). Białka HLA-DQ znajdują się na powierzchni APC i działają w celu prezentacji obcych lub własnych antygenów receptorom komórek T (TCR) eksprymowanym na powierzchni komórek T, a tym samym stymulują te komórki do inicjowania lub tłumienia odpowiedzi immunologicznych na prezentowane antygeny. Białka HLA-DQ składają się z łańcuchów polipeptydowych α i β kodowanych odpowiednio przez geny HLA-DQA1 i HLA-DQB1 . Ponieważ istnieje kilka różnych alleli (tj. wariantów genów) w tych dwóch loci genetycznych , osobniki są zwykle heterozygotami , tj. odziedziczyły różne allele od każdego rodzica w każdym locus; rzadko jednak osobniki są homozygotyczne w jednym lub obu loci, ponieważ ich rodzice mają te same allele w jednym lub obu loci. Białka HLA-DQ, które predysponują osoby do celiakii, wiążą się i reagują specyficznie na antygeny związane z glutenem prezentowane im przez APC. Genetyczne predyspozycje do rozwoju celiakii określa się klinicznie, identyfikując serotypy białek HLA-DQ APC przy użyciu preparatów przeciwciał specyficznych dla serotypu i/lub identyfikując allele w loci genetycznych HLA-DQA1 i HLA-DQB1 danej osoby. Badania pokazują, że:

• Celiakia dotyka około 1% populacji w większości części świata.
• Dziewięćdziesiąt do stu procent pacjentów z celiakią odziedziczyło geny w locus HLA-DQ, które kodują białka serotypowe HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8 .
• U około 2-3% osób, które odziedziczyły te serotypy HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8, rozwija się celiakia.
• Około 90% pacjentów z celiakią jest homozygotami (tj. odziedziczonymi po obojgu rodzicach) alleli HLADQA1*0501 lub HLADQA1*0505 w locus HLA-DQA1 oraz alleli HLADQB1*0201 lub HLA-DQB1*0202 w locus HLA- locus DQB1; <5% pacjentów z celiakią jest heterozygotami (tj. odziedziczonymi po jednym rodzicu) pod względem tych alleli; a 5-10% pacjentów z celiakią odziedziczyło HLA-DQA1*03 plus HLA-DQB1*0302 w odpowiednich loci HLA-DQA1 i DAQB1.
• Mniej niż 1% wszystkich osób z celiakią rozwija EATL.
• Osoby homozygotyczne pod względem allelu HLADQB1*0201 w locus HLA-DQB1 rozwijają szczególnie ciężką i uszkadzającą tkanki postać celiakii i mają znacznie zwiększoną częstość rozwoju EATL.
• Zdecydowana większość pacjentów z celiakią, u których rozwinął się EATL, ma allel HLADQA1*0501 lub HLADQB1*0201 (patrz poprzednie akapity) w locus HLA-DQB1 .

Limfocyty śródnabłonkowe

IEL to zróżnicowana populacja limfocytów, które w przeciwieństwie do większości limfocytów obwodowych nie krążą w krwi i /lub układzie limfatycznym , ale raczej na stałe przebywają w nabłonku różnych narządów. W przewodzie pokarmowym IEL lokalizują się pomiędzy komórkami nabłonkowymi wyścielającymi okrężnicę, jelito cienkie, żołądek i przełyk, gdzie służą do utrzymania bariery śluzówkowej , zwalczania infekcji patogenami i regulowania odpowiedzi immunologicznej na antygeny pochodzące z diety, patogeny i uszkodzone tkanki. Ludzki IEL dzieli się na te, które wyrażają TCR (tj. TCL+IEL) i te, które go nie wykazują (tj. TCR-IEL). TCL+IEL są dalej podzielone na 4 podtypy, TCRαβ+CD4+ IEL, TCRαβ+CD4+CD8αα+ IEL, TCRαβ+CD8αβ+ IEL i TCRλδ+CD8αα+. Te podtypy są oparte na ekspresji TCR zawierającego łańcuch alfa (α) i beta (β) (tj. αβTCR); gamma (γ) i delta (δ) zawierający łańcuch TCR (tj. γδTCR); CD4 ; CD8 aβ; i/lub CD8 αα według indywidualnego IEL. Piąty podtyp TCL+IEL, TCRαβ+CD8αα+, występuje u myszy, ale jego obecność w jelicie człowieka jest kwestionowana. Ludzkie TCR-IEL są również podzielone na 4 podtypy: ich: IEL podobne do ILC1 mają morfologiczne i funkcjonalne podobieństwa do normalnych komórek nabłonka jelitowego i wyrażają NKp46 ; IEL podobne do ICL3 mają morfologiczne podobieństwa do normalnych komórek nabłonkowych i, podobnie jak komórki Th1 , wytwarzają cytokiny interleukiny 17 (IL-17) i interleukiny 22 (IL-22) oraz wykazują ekspresję czynnika transkrypcyjnego RORγt i NKp44 ; iCD3-IEL ekspresowe iCD3 ; i iCD8α-IEL wyrażają iCD3 i CD8α. CD3 oznacza kompleks białkowy, który jest przyłączony do błony komórkowej , podczas gdy iCD3 odnosi się do kompleksu białkowego CD3, w którym jedno lub więcej jego białek znajduje się nieprawidłowo w cytozolu komórki. Badania sugerują, że iCD3+IEL są głównym typem komórek, które stają się złośliwe w Przypadki EATL, które nie są klasyfikowane jako de novo (patrz następna sekcja). Komórki te wykazują również ekspresję CD103 i często CD30 .

Nabycie nowotworu złośliwego

Pacjenci z celiakią mogą być bezobjawowi , z minimalnymi objawami i/lub dobrze kontrolowani na diecie bezglutenowej (tj. diecie wolnej od zbóż, żyta, pszenicy i jęczmienia), ale mimo to rozwija się EATL. Około 46% wszystkich przypadków AETL występuje w tym ustawieniu i ich złośliwość została opisana jako de novo EATL. Pozostałe ~ 54% przypadków EATL rozwija się u pacjentów z celiakią, u których choroba staje się oporna na kontrolę diety, wykazuje nasilające się objawy i postępuje w ciągu ~ 4-10 lat przez celiakię refraktorową typu I (RCD typu 1) i celiakię oporną na leczenie typu II (RCD typu II), aby stać się EATL. Wskaźniki, w których nieoporna na leczenie choroba trzewna, RCD typu I i RCD typu II rozwijają się de novo lub EATL, wynoszą odpowiednio <1%, 3-14% i 33-52%.

De novo EATL

De novo EATL może wystąpić u osób, u których celiakia była niezdiagnozowana do czasu wykrycia EATL lub u osób z łagodną/dobrze kontrolowaną celiakią. Wyniki u tych pacjentów zwykle niewiele różnią się od tych stwierdzanych w łagodnych/dobrze kontrolowanych przypadkach, które nie prowadzą do EATL; ich błona śluzowa jelita cienkiego jest zasiedlona przez zwiększoną liczbę IEL i wykazuje destrukcję tkanek (np. zanik kosmków jelita cienkiego). Niemniej jednak ich IEL to normalnie wyglądające, małe komórki, które w badaniu są poliklonalne (tzn. zróżnicowane genetycznie), wykazują ekspresję CD3 i CD8 , i nie mają nieprawidłowości genetycznych. Mechanizm rozwoju EATL u tych osób nie jest zrozumiały.

Celiakia typu I oporna na leczenie

Pacjenci z RCD typu I, którzy stanowią 15-23% wszystkich pacjentów z RCD, są oporni na dietę glutenową, o czym świadczy nasilenie objawów, zwiększona destrukcja tkanek i rosnąca liczba TCRαβ+CD*αβ+IEL w zmianach tkankowych. Niektórzy pacjenci z RCD typu I mogli nie reagować na dietę od początku choroby. W obu przypadkach ci pacjenci nie wykazują zmian w normalnym wyglądzie i poliklonalnym charakterze ich IEL w jelicie cienkim, a te IEL nie wykazują żadnych nieprawidłowości genetycznych. Przyczyna progresji tych pacjentów z celiakią do RCD typu I, po wykluczeniu bardzo powszechnego problemu całkowitego wykluczenia glutenu z ich diety, jest albo związana z ich składem genetycznym (patrz powyższy rozdział dotyczący genetyki), albo jest nieznana.

Celiakia oporna na leczenie typu II

Pacjenci z RCD typu I mogą przejść do RCD typu II, o czym świadczą ich cięższe objawy, zwiększone niszczenie tkanki jelitowej i rosnąca liczba jelitowych IEL, szczególnie iCD3+IEL. Ich IEL zazwyczaj składa się z genetycznie różnych subpopulacji komórek, które mają monoklonalne przegrupowanie ich TCR, a zatem są potomkami pojedynczej komórki przodka. Subpopulacje tych IEL mają również jedną lub więcej z następujących nieprawidłowości genetycznych: trisomia długiego (lub „q”) ramienia chromosomu 1 w pozycji 22-44 (w skrócie 1-q22-24); zmiany genomowe wokół supresorowego guza TP53 w pozycji 13.1 na ramieniu krótkim lub „p” chromosomu 17; zmiany genomowe wokół CDKN2A i regulatora proliferacji komórek CDKN2B w pozycji p21.3 na chromosomie 9, które powodują utratę heterozygotyczności dla obu genów; i/lub mutacje aktywujące w JAK1 (75% przypadków) i STAT3 (25% przypadków). W RCD typu II te same typy nieprawidłowego ILE, które występują w jelicie cienkim, można wykryć w okrężnicy, żołądku, krezkowych węzłach chłonnych , krwi, szpiku kostnym i nabłonku dróg oddechowych i skóry. Wreszcie zmiany w jelicie cienkim w RCD typu II zawierają IL-2 i IL-21 , jak również podwyższone poziomy IL-15 . Badania laboratoryjne wskazują, że te 3 cytokiny działające pojedynczo lub w synergii są silnymi stymulatorami szlaku sygnałowego JAK1/STAT3 w iCD3+IEL i tym samym promują przeżycie tych komórek (poprzez blokowanie apoptozy ) i proliferację. Zmiany chorobowe w jelicie cienkim zawierają również czynnik martwicy nowotworu , który stymuluje przeżycie i proliferację iCD3+IEL, ale robi to raczej poprzez aktywację N-końcowych kinaz NF-κB , MAPK i/lub c-Jun niż szlaku sygnałowego JAK1/STAT3. Dane te sugerują, że: a) RCD typu II jest chłoniakiem o niskim stopniu złośliwości; 2) intensywny stan zapalny w RCD typu II, być może wzmocniony przez cytowane cytokiny, sprzyja proliferacji, przeżywalności, niestabilności genomu i wynikającym z tego nieprawidłowościom genetycznym w IEL; oraz 3) jeden lub więcej z tych czynników powoduje transformację RD typu II w EATL. Jak obecnie wiadomo, uwalnianie IL-15 przez komórki nabłonka błony śluzowej, wiązanie IL-15 z receptorem powierzchniowym komórki IL-15Rβ na iCD3+IEL i tym samym stymulacja tych komórek wydaje się szczególnie ważna w kierowaniu RCD typu II do EATL w znacznej liczbie przypadków.

Wrzodziejące zapalenie jelita czczego

Wrzodziejące zapalenie jelita czczego (nazywane również przewlekłym wrzodziejącym zapaleniem jelita czczego, wieloogniskowe mikrochłoniaki wrzodziejące, wrzodziejące zapalenie jelita czczego i przewlekłe wrzodziejące zapalenie jelita czczego) jest uważane za rzadkie powikłanie lub ciężką postać RCD typu II, w której jelito czcze lub jelito czcze i odcinek jelita krętego zawierają wieloogniskowe owrzodzenia . Pacjenci z tym zaburzeniem mają większe ryzyko rozwoju EATL niż inni pacjenci z RCD typu II.

EATL

Oprócz nieprawidłowości genów genetycznych stwierdzonych w RCD typu II, złośliwy IEL w EATL składa się z jednej lub więcej subpopulacji, które mają mutacje: w innych genach szlaku JAK-STAT, mianowicie STAT5B, JAK3 i SOCS1 ( SOCS1 hamuje sygnalizację STAT ); geny supresorowe nowotworów BCL11B i SETD2 ( SETD2 bierze również udział w regulacji rozwoju limfocytów); inny gen zaangażowany w rozwój limfocytów, PRDM1 ; gen promujący aktywację supresora nowotworu p53 , IRF1 ; geny naprawy DNA BRIP1 i TERT ( TERT bierze również udział w utrzymaniu telomerów DNA , a tym samym stabilności chromosomów ); onkogeny NRAS i KRAS ; _ gen zaangażowany w progresję cyklu komórkowego , a tym samym proliferację komórkową, STK10 ; gen zaangażowany w promowanie śmierci komórki przez apoptozę , DAPK3 ; gen zaangażowany w regulację interferonu gamma , hamowanie sygnalizacji receptora toll-podobnego i regulację aktywacji wrodzonego i nabytego układu odpornościowego, IRF4 ; gen zaangażowany w sygnalizację komórkową poprzez różne receptory komórkowe, GNAS ; gen zaangażowany w wytwarzanie immunoglobuliny, IgA , BBX ; oraz dwa przebudowy chromatyny , TET2 i YLPM1 . Komórki te również wykazują nadekspresję lub niedostateczną ekspresję różnych genów, które wpływają na przeżycie, wzrost i złośliwość komórek. Jest prawdopodobne, że jedna lub więcej z tych nieprawidłowości genetycznych i ekspresji genów przyczynia się do złośliwego zachowania EATL.

Diagnoza

Rozpoznanie EATL opiera się na endoskopowym stwierdzeniu: 1) spłaszczonych fałdów dwunastnicy oraz szczelin i owrzodzeń jelita cienkiego; 2) wyniki biopsji zapalenia jelita cienkiego, zwiększonego IEL, zaniku kosmków i przerostu krypt ; 3) typowanie serologiczne HLA-DG i/lub analizy alleli genów wykazujące wyniki zgodne z celiakią (patrz powyżej sekcja dotycząca genetyki); oraz 4) pozytywne testy serologiczne na obecność przeciwciał IgA przeciw translutamazie tkankowej , przeciwciał IgA przeciw dezamidowanym peptydom gliadyny , przeciwciał IgG przeciw dezamidowanym peptydom gliadyny i/lub przeciwciał IgA przeciw translutamazie tkankowej . W około 35% przypadków EATL choroba rozprzestrzeniła się na miejsca pozajelitowe ze zmianami w krezkowych węzłach chłonnych (~35% przypadków), szpiku kostnym (<10% przypadków) i niezbyt często we krwi które zawierają IEL z takimi samymi nieprawidłowościami genetycznymi i markerami komórkowymi, jak te znalezione w IEL ich zmian w jelitach. Próbki biopsji jelitowej zmian EATL również często wykazują obecność komórek zapalnych błony śluzowej (szczególnie eozynofili i histiocytów ); znacznie rozszerzona populacja średnich do dużych lub anaplastycznych IEL wyrażających iCD3, jak również markery cytotoksyczne i aktywujące komórki (np. granzym B i zazwyczaj TIA1 i perforyna ); i często CD30 . W większości przypadków te IEL wykazują również nieprawidłowości genetyczne, w szczególności mutacje aktywujące w JAK1 i/lub STAT3 oraz w mniejszym stopniu te cytowane w powyższej sekcji dotyczącej EATL. Złośliwy IEL w EATL nie wykazuje ekspresji CD56 . Rzadko zgłaszają się pacjenci z EATL, którzy nie mają objawów żołądkowo-jelitowych celiakii, ale raczej objawy pozajelitowe, które są związane z tą chorobą, takie jak opryszczkowe zapalenie skóry, łuszczyca, inne przewlekłe choroby skóry, wady szkliwa zębów , ataksja móżdżkowa wywołana glutenem , zapalenie stawów i bóle stawów .

Diagnostyka różnicowa

Inne chłoniaki T-komórkowe przewodu pokarmowego mogą przypominać EATL i dlatego należy je różnicować . Obejmują one:

• Monomorficzny epiteliotropowy chłoniak jelitowy T-komórkowy różni się od EATL tym, że nie jest związany z celiakią; występuje częściej u Azjatów niż u mieszkańców Europy Północnej; a ich zmiany w jelicie cienkim wykazują niewiele lub brak komórek zapalnych oraz liczne małe do średnich, normalnie wyglądające IEL, które wykazują ekspresję CD56, ale mogą nie wykazywać ekspresji CD30. Nieprawidłowości genetyczne stwierdzone w monomorficznym chłoniaku epiteliotropowym jelit z komórek T są podobne do tych w EATL.
• Gruczolakorak jelita cienkiego , choć rzadki, występuje znacznie częściej w celiakii niż w populacji ogólnej. W przeciwieństwie do EATL, często występuje u pacjentów z celiakią, którzy poza tym dobrze utrzymani na diecie bezglutenowej, mają niejasne objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak zmęczenie, złe samopoczucie i utrata masy ciała. Może jednak powodować poważne objawy, takie jak niedrożność jelit i krwawienie z jelit. Również w przeciwieństwie do EATL, gruczolakorak często występuje u kobiet i osób młodszych (<50 lat); jest bardziej prawdopodobne, że rozpocznie się jako niezłośliwy gruczolak ; i ma histologię typową dla gruczolakoraka.
• Chłoniak z obwodowych komórek T nieokreślony inaczej (PTCL-NOS) i anaplastyczny chłoniak z dużych komórek (ALCL) to heterogenne zestawy agresywnych chłoniaków z komórek T, które wykazują zmienną morfologię. W przeciwieństwie do EATL, nie są one związane z celiakią i rzadko występują jako chłoniak jelitowy bez zajęcia tkanek pozajelitowych. jego złośliwe komórki mają nawracające mutacje w genach TET2 , IDH2 , DNMT3A , RHOA , VAV1 i /lub CD28 , rearanżacje genu ITK z genami SYK , FER i ERBB4 oraz /lub rearanżacje genu TP63 . ALCL podobnie wykazuje inne mutacje niż te występujące w EATL; jego złośliwe komórki, podobnie jak komórki PTCL-NOS, mają nawracające mutacje w VAV1 , rearanżacje genu ITK z genami SYK, FER i ERBB i/lub rearanżacje genu TP63 . Jednak ALCL ma również charakterystyczne nieprawidłowości genetyczne: komórki złośliwe w postaci ALK+ ALCL mają translokację między genami NPM1 i ALK , tworząc gen kodujący białko chimeryczne , NPM-ALK, podczas gdy komórki złośliwe w postaci ALK- ALCL mają translokacje genów DUSP22 lub TP63 .
• Choroby limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barra to duża grupa łagodnych, przednowotworowych i złośliwych chorób limfoproliferacyjnych, które są związane z zakażeniem limfocytów wirusem Epsteina-Barra . Jedna z tych chorób, pozawęzłowy chłoniak z komórek NK/T typu nosowego, może rozwinąć się głównie w jelicie cienkim, ale w przeciwieństwie do EATL często obejmuje zmiany w jamie nosowej, gardle , płucach, skórze lub innych tkankach. Ponadto złośliwe komórki T w tej chorobie wyrażają łatwo wykrywalne produkty kodowane przez geny wirusa Epsteina-Barra, podczas gdy te z EATL nie są zakażone tym wirusem i dlatego nie wyrażają tych produktów wirusowych.
• Indolent limfoproliferacyjne zaburzenie przewodu pokarmowego z limfocytów T (ITCLD-GT) jest rzadką, wolno postępującą i potencjalnie przednowotworową chorobą przewodu pokarmowego, którą można pomylić z EATL, szczególnie w odniesieniu do nasilenia objawów, poważnej patologii jego zmian jelitowych oraz obecność w jego zmianach jelitowych limfocytów T, które mają monoklonalne rearanżacje ich TCR, jak również nieprawidłowości genetyczne w szlaku sygnałowym JAK/STAT. W przeciwieństwie do EATL, ITCLD-GT nie jest związany z celiakią; często obejmuje objawowe uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego (tj. żołądka, przełyku i gardła ); i ma zmiany w przewodzie pokarmowym zaludnione przez limfocyty T, które wykazują ekspresję CD3 (zamiast iCD3), nie wykazują ekspresji CD56 iw wielu przypadkach wykazują ekspresję nieprawidłowego genu fuzyjnego STAT3 - JAK2 .

Zapobieganie

W niektórych, ale nie we wszystkich badaniach wykazano, że ścisłe przestrzeganie diety bezglutenowej zapobiega w znacznej liczbie przypadków progresji celiakii do RCD typu I, RCD typu II i EATL. Na przykład włoskie badanie przeprowadzone na 1757 pacjentach wykazało, że zachorowalność na EATL w ciągu 3 lat spadła z 6,42 do 0,22 u pacjentów z celiakią przestrzegających ścisłej diety bezglutenowej. Podczas gdy dwa inne badania wykazały, że ryzyko zachorowania na nowotwory w chorobach nie spadło na tę dietę, obecna opinia zdecydowanie przemawia za jej stosowaniem we wszystkich stadiach celiakii.

Kierownictwo

Leczenie opornej na leczenie celiakii

Podjęto również wysiłki w celu leczenia opornej na leczenie celiakii, aby zapobiec EATL. Leczenie kortykosteroidami , zwłaszcza budezonidem , daje przejściową poprawę objawów i odpowiedzi histologicznej u 30-40% pacjentów, ale u niewielu uzyskano dobrą ogólną odpowiedź. Dodanie azatiopryny , cyklosporyny lub przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko czynnikowi martwicy nowotworu-α do schematu kortykosteroidów, zastosowanie w monoterapii analogów puryn (np. pentostatyny , kladrybiny ) lub przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko CD52, jak również zastosowanie schematów intensywnej chemioterapii wykazało niewielkie efekty terapeutyczne. Ponadto doniesiono, że azatiopryna, przeciwciało anty-CD52 i kladrybina zwiększają progresję choroby do EATL. Podsumowując, rola tych leków, schematów intensywnej chemioterapii i przeszczepów hematopoetycznych komórek macierzystych w leczeniu opornej na leczenie celiakii jest niejasna i nie wykazano, aby poprawiały, a w niektórych przypadkach mogą się pogarszać, szanse na RCD typu I i typu II , przejdzie do EATL.

Pacjenci z oporną na leczenie celiakią, zwłaszcza z RCD typu II, powinni być badani w regularnych odstępach czasu pod kątem rozwoju EATL za pomocą rezonansu magnetycznego , endoskopii kapsułkowej , tomografii komputerowej i pozytonowej tomografii emisyjnej . Badania te powinny być również stosowane w przypadku nasilenia objawów u pacjentów z chorobą oporną na leczenie.

Leczenie EATL

U kwalifikujących się pacjentów konieczny był zabieg chirurgiczny (wymagany u >80% pacjentów) w celu naprawienia niedrożności lub perforacji jelita lub usunięcia guza, a następnie kondycjonujący schemat chemioterapii w dużych dawkach (zwykle schemat CHOP) i autologiczny przeszczep komórek macierzystych . podstawa leczenia EATL. Poprzednie schematy leczenia chemioterapią, w których nie stosowano autologicznego przeszczepu komórek macierzystych, charakteryzowały się złymi rokowaniami z całkowitym przeżyciem , brakiem progresji i śmiertelnością w okresie 5 lat wynoszącym 22%, 3% i 81%. odpowiednio, podczas gdy schemat obejmujący intensywną chemioterapię, kondycjonowanie i autologiczny przeszczep komórek macierzystych miał odpowiednio 60%, 52% i 39%.

Badania

Badania kliniczne

Badanie fazy 2 sponsorowane przez Instytut Imagine i prowadzone w Paryżu we Francji polega na rekrutacji pacjentów w celu zbadania skuteczności i skutków ubocznych nowego schematu leczenia EATL. Schemat obejmuje leczenie brentuksymabem vedotin plus CHP (tj. cyklofosfamid , adriamycyna , prednizon ), a następnie chemioterapię konsolidacyjną i autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych. Brentuksymab vedotin jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym , które tworzy kompleks z czynnikiem antymitotycznym , monometyloaurystatyną E ; lek wiąże się z białkiem błony komórkowej CD30 , dostarczając w ten sposób starzony antymitotyk do komórek docelowych niosących CD30. Niniejsze badanie opiera się na badaniu fazy 1, w którym stwierdzono, że schemat składający się z brentuksymabu vedotin i CHP osiągnął obiektywną odpowiedź u wszystkich 26 badanych pacjentów, z całkowitą remisją uzyskaną u jedynego pacjenta z EATL, wszystkich 6 pacjentów z ALCL i 16 z 19 pacjentów z innymi typami chłoniaków z komórek T/NK.

Badanie fazy 1 sponsorowane przez National Institutes of Health Clinical Center obejmuje rekrutację pacjentów z chłoniakami wykazującymi ekspresję CD30, takimi jak EATL, w celu zbadania wpływu leczenia kondycjonującego (tj. cyklofosfamidu i fludarabiny ), po którym następuje infuzja chimerycznego receptora antygenu pacjentów Limfocyty T , które zostały zmodyfikowane w celu namierzenia i zniszczenia komórek niosących CD30.

Badanie fazy 1 sponsorowane przez NIH i Mayo Clinic USA obejmuje rekrutację pacjentów z chłoniakami z obwodowych komórek T, w tym EATL, w celu zbadania skuteczności i toksyczności niwolumabu . Niwolumab jest inhibitorem punktu kontrolnego przeciwciał monoklonalnych , który wiąże się z białkiem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1), blokując w ten sposób aktywację tego białka przez ligand programowanej śmierci 1 (PD-L1). Wiele typów komórek nowotworowych zwiększa ekspresję PD-LI w celu zahamowania zabijania komórek odpornościowych, które wyrażają PD-1. Niwolumab blokuje to hamowanie i okazał się skuteczny w hamowaniu wzrostu niektórych nowotworów.

Badania kliniczne

Niedawno zakończone randomizowane badanie fazy 2 z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo w grupach równoległych oceniało skuteczność i bezpieczeństwo przeciwciała monoklonalnego (określanego jako AMG 714) skierowanego przeciwko IL-15 u dorosłych pacjentów z RCD typu II. Badanie wykazało potencjalne efekty terapeutyczne leczenia polegające na zatrzymaniu złośliwej progresji IEL u tych pacjentów. Rozszerzony dostęp lub prośby o współczujące użycie AMG 714 można rozważyć w przypadku dorosłych pacjentów z RCD typu II potwierdzonym biopsją, u których zawiodły wszystkie dostępne opcje leczenia i nie mają EATL. Aby poprosić o dostęp, skorzystaj z informacji kontaktowych Strony odpowiedzialnej, które można znaleźć, klikając łącze „Więcej informacji...” na następującej stronie badań klinicznych.

Zobacz też

• chłoniak
• Tkanka limfatyczna związana z błoną śluzową