Liksywaptan
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Kod ATC |
|
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.126.016 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C27H21CIFN3O2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 473,93 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?)
| |
Liksywaptan ( VPA-985 ) jest aktywnym po podaniu doustnym, niepeptydowym, selektywnym antagonistą receptora wazopresyny 2, opracowywanym jako lek eksperymentalny przez Palladio Biosciences, Inc. (Palladio), spółkę zależną Centessa Pharmaceuticals plc. Od grudnia 2021 r. Liksywaptan znajduje się w III fazie badań klinicznych dotyczących leczenia autosomalnej dominującej policystycznej choroby nerek (ADPKD), najczęstszej postaci policystycznej choroby nerek . Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyznała liksywaptanowi status leku sierocego w leczeniu ADPKD.
Mechanizm akcji
Liksywaptan jest silnym, niepeptydowym , selektywnym antagonistą receptora wazopresyny . Jest członkiem klasy leków vaptan .
Hiponatremia
V2 hamują wiązanie wazopresyny argininowej z receptorem wazopresyny 2 (V2R ) w komórkach nabłonka kanalików nerkowych, wywołując w ten sposób efekt netto akwarezy , czyli wydalania wody wolnej od elektrolitów. Ta właściwość waptanów wyjaśnia ich zastosowanie jako terapii w leczeniu euwolemicznej i hiperwolemicznej .
ADPKD
V2 mogą być użyteczni jako terapie dla ADPKD . Mutacje genetyczne związane z ADPKD powodują wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP), co skutkuje zwiększoną proliferacją komórkową oraz tworzeniem i ekspansją torbieli w nerkach. Rozwój torbieli wypiera i niszczy normalną tkankę nerkową, prowadząc do zmniejszenia liczby i funkcji nefronów . Ponieważ wewnątrzkomórkowy cAMP jest wtórnym przekaźnikiem wazopresyny działającym na V 2 R ( receptor wazopresyny 2 ), V 2 antagoniści receptora mogą przywrócić normalny poziom wewnątrzkomórkowego cAMP, opóźniając w ten sposób wzrost torbieli. Leczenie specyficznymi antagonistami receptora V2 wykazało zmniejszenie wielkości nerek i objętości torbieli w zwierzęcych modelach PKD. W szczególności liksywaptan wykazał korzystny wpływ na postęp choroby torbielowatej w szczurzych i mysich modelach ADPKD.
Badania
receptora V2 w ADPKD
Dowód skuteczności antagonistów receptora V2 w leczeniu ADPKD wykazano w badaniach klinicznych tolwaptanu , antagonisty wazopresyny z tej samej klasy leków co liksywaptan. W badaniach klinicznych tolwaptan wykazywał znaczne zmniejszenie tempa progresji choroby u pacjentów z ADPKD, co doprowadziło do rejestracji tolwaptanu jako leku na ADPKD w wielu krajach, w tym w USA, UE, Japonii, Kanadzie, Australii i Korei m.in. Jednak terapia tolwaptanem wiąże się z potencjalnie zagrażającą życiu toksycznością wątroby u pacjentów z ADPKD. Ze względu na ryzyko toksycznego działania na wątrobę w Stanach Zjednoczonych tolwaptan jest dostępny tylko dla ADPKD w ramach programu ograniczonej dystrybucji (strategie oceny i łagodzenia ryzyka (program REMS). Zatwierdzona przez FDA informacja o przepisywaniu tolwaptanu dla ADPKD zawiera ostrzeżenie w ramce dotyczące ryzyko poważnej toksyczności wątroby.
Studia kliniczne
Hiponatremia
Liksywaptan był wcześniej podawany ponad 1600 pacjentom w 36 badaniach klinicznych w ramach wcześniejszego programu rozwoju klinicznego w leczeniu hiponatremii sponsorowanego przez firmę Cardiokine, Inc. W tych badaniach liksywaptan wykazywał przedłużone hamowanie receptora V2 wazopresyny , mierzone zmianami w markerach farmakodynamicznych , takich jak osmolalność moczu , kopeptyna w osoczu i szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR). Rozwój liksywaptanu we wskazaniach hiponatremii nie jest już w toku.
ADPKD
Palladio przeprowadził badanie fazy II ELiSA z liksywaptanem u 31 pacjentów z ADPKD. W tym badaniu odsetek badanych, u których stwierdzono odpowiedź osmolalności moczu zgodną z całkowitym zahamowaniem receptora V2 wazopresyny, był jakościowo i ilościowo podobny do opublikowanego efektu obserwowanego w badaniach klinicznych przeprowadzonych z tolwaptanem.
W październiku 2021 r. rozpoczęto badanie fazy III przeprowadzone przez Palladio w celu zbadania, czy jest to bezpieczne i skuteczne w leczeniu ADPKD. Program fazy III z liksywaptanem składa się z dwóch trwających badań klinicznych: badań ACTION i ALERT.
Badanie ACTION
Badanie ACTION jest kluczowym, umożliwiającym rejestrację badaniem klinicznym fazy III dotyczącym liksywaptanu u pacjentów z ADPKD. Przewiduje się, że obejmie on 1350 pacjentów w ponad 20 krajach na całym świecie. Jeśli badanie ACTION zakończy się sukcesem, dostarczy głównych dowodów klinicznych potwierdzających potencjalne bezpieczeństwo i skuteczność liksywaptanu w leczeniu ADPKD.
Badanie ACTION składa się z dwóch głównych części. W części 1 badania, po zakończeniu okresu przesiewowego, wstępnego i miareczkowania, uczestnicy badania wezmą udział w dwuramiennym, podwójnie zaślepionym , kontrolowanym placebo, randomizowanym okresie, podczas którego będą otrzymywać liksywaptan lub placebo przez 12 miesięcy. W tej części badania porównana zostanie zmiana oszacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) między dwiema grupami w celu zbadania skuteczności liksywaptanu w spowalnianiu pogarszania się czynności nerek. Następnie następuje część 2 badania, podczas której wszyscy uczestnicy badania, którzy ukończą część 1, otrzymają liksywaptan w otwartej fazie jednoramiennej przez dodatkowe 12 miesięcy. W części 2 zbadamy, czy wpływ liksywaptanu na czynność nerek nadal narasta wraz z upływem czasu. Łącznie, łącznie z okresami miareczkowania, uczestnicy badania ACTION będą przyjmować badany lek przez ponad dwa lata, w tym liksywaptan przez co najmniej rok. Oczekuje się, że część 1 zostanie ukończona dla wszystkich uczestników do lutego 2025 r.; Przewiduje się, że część 2 potrwa do kwietnia 2026 r.
Badanie ALERT
Drugim badaniem fazy III dotyczącym liksywaptanu jest badanie ALERT. Celem tego badania jest zbadanie, czy liksywaptan może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z ADPKD , którzy byli wcześniej leczeni tolwaptanem, ale którzy musieli na stałe przerwać terapię tolwaptanem z powodu toksycznego działania na wątrobę . W badaniu po miareczkowaniu optymalnej dawki, do 50 pacjentów z ADPKD zostanie włączonych do leczenia liksywaptanem przez 52 tygodnie. Będą oni często monitorowani pod kątem objawów zatrucia wątroby tak długo, jak długo będą przyjmować liksywaptan. Po zakończeniu 52-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego pacjenci będą mogli nadal otrzymywać liksywaptan w otwartym rozszerzonym badaniu.
Symulacje DILIsym
Tolwaptan badano w DILIsym®, najnowocześniejszym, wieloskalowym modelu obliczeniowym , który wykorzystuje niekliniczne i kliniczne dane dotyczące leków do przewidywania, czy lek może powodować idiosynkratyczne uszkodzenie wątroby. DILIsym® dokładnie odwzorowuje toksyczność wątroby obserwowaną w badaniach klinicznych dla tolwaptanu. I odwrotnie, wyniki badania DILIsym® z liksywaptanem sugerują, że liksywaptan może z mniejszym prawdopodobieństwem powodować idiosynkratyczną toksyczność wątroby w ramach tego systemu modelowania. To, czy ten wynik wiarygodnie przewiduje mniejsze ryzyko uszkodzenia wątroby w przypadku liksywaptanu, będzie wymagało większej liczby danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego, które zostaną zebrane w ramach dwóch trwających badań klinicznych III fazy.