Biwalirudyna
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Angiomax |
| Inne nazwy |
d-fenyloalanylo-l-prolilo-l-arginyl -l-proliloglicyloglicyloglicyloglicylo-l-asparaginyloglicylo -l-alfa-aspartylo-l-fenyloalanylo -l-alfa-glutamylo-l-alfa-glutamylo-l-izoleucylo -l-prolilo- l-alfa-glutamylo-l-alfa-glutamylo -l-tyrozylo-l-leucyna |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| Dane licencyjne | |
Drogi podawania |
Tylko wstrzyknięcie/wlew dożylny |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | Nie dotyczy (tylko podanie dożylne) |
| Metabolizm | Angiomax jest usuwany z osocza poprzez połączenie mechanizmów nerkowych i rozkładu proteolitycznego |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | ~25 minut u pacjentów z prawidłową czynnością nerek |
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 98 H 138 N 24 O 33 |
| Masa cząsteczkowa | 2 180 0,317 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?)
| |
Biwalirudyna (Bivalitroban), sprzedawana pod markami Angiomax i Angiox i produkowana przez The Medicines Company, jest bezpośrednim inhibitorem trombiny (DTI).
Pod względem chemicznym jest syntetycznym kongenerem naturalnie występującego leku hirudyny , występującego w ślinie pijawki lekarskiej Hirudomedicis .
Biwalirudyna nie ma wielu ograniczeń obserwowanych w przypadku pośrednich inhibitorów trombiny, takich jak heparyna . Krótki, syntetyczny peptyd jest silnym i wysoce swoistym inhibitorem trombiny, który hamuje zarówno trombinę krążącą, jak i związaną ze skrzepem, jednocześnie hamując aktywację i agregację płytek krwi za pośrednictwem trombiny. Biwalirudyna ma szybki początek działania i krótki okres półtrwania. Nie wiąże się z białkami osocza (innymi niż trombina) ani z krwinkami czerwonymi. Dlatego ma przewidywalną odpowiedź przeciwzakrzepową. Nie ma ryzyka małopłytkowości indukowanej heparyną ani zespołu zakrzepowo-małopłytkowego indukowanego heparyną. Nie wymaga kofaktora wiążącego, takiego jak antytrombina, i nie aktywuje płytek krwi. Te cechy sprawiają, że biwalirudyna jest idealną alternatywą dla heparyny.
Badania kliniczne biwalirudyny wykazały spójne pozytywne wyniki u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową , niestabilną dławicą piersiową (UA), zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) i zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych PCI w siedmiu dużych randomizowanych badaniach. Pacjenci otrzymujący biwalirudynę mieli mniej działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi heparynę.
Wskazania
USA (Stany Zjednoczone)
- Biwalirudyna jest wskazana do stosowania jako lek przeciwzakrzepowy u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną poddawanych przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (PTCA).
- Biwalirudyna z doraźnym zastosowaniem inhibitora glikoproteiny IIb/IIIa (GPI) jest wskazana do stosowania jako antykoagulant u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).
- Biwalirudyna jest wskazana u pacjentów z HIT/HITTS lub zagrożonych HIT/HITTS poddawanych PCI.
- Biwalirudyna jest przeznaczona do stosowania z aspiryną i była badana tylko u pacjentów otrzymujących jednocześnie aspirynę
UE (europejska)
- Przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), w tym pacjenci z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawani pierwotnej PCI.
- Biwalirudyna jest również wskazana w leczeniu dorosłych pacjentów z niestabilną dławicą piersiową/zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI) planowanych do pilnej lub wczesnej interwencji.
- Biwalirudynę należy podawać z aspiryną i klopidogrelem.
Podstawowe właściwości chemiczne i farmakologiczne
Chemia
Biwalirudyna jest peptydem o długości 20 aminokwasów o sekwencji D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr -Leu (FPRPGGGGNGDFEEIPEEYL), gdzie pierwszą resztą jest D-fenyloalanina zamiast naturalnej L-fenyloalaniny.
Mechanizm akcji
Biwalirudyna bezpośrednio hamuje trombinę, specyficznie wiążąc się zarówno z miejscem katalitycznym, jak i z egzozytem wiążącym aniony krążącej i związanej ze skrzepem trombiny. Trombina jest proteinazą serynową, która odgrywa kluczową rolę w procesie zakrzepowym. Rozszczepia fibrynogen na monomery fibryny, aktywuje czynnik V, VIII i XIII, umożliwiając fibrynie rozwinięcie kowalencyjnie usieciowanej struktury, która stabilizuje zakrzep. Trombina sprzyja również dalszemu wytwarzaniu trombiny i aktywuje płytki krwi, stymulując agregację i uwalnianie granulek. Wiązanie biwalirudyny z trombiną jest odwracalne, ponieważ trombina powoli rozszczepia wiązanie biwalirudyna-Arg3 - Pro4 , co powoduje przywrócenie funkcji trombiny w miejscu aktywnym.
Farmakokinetyka
- Po dożylnym podaniu biwalirudyny w bolusie 1 mg/kg mc. i 4-godzinnym wlewie dożylnym z szybkością 2,5 mg/kg mc./h, osiągane jest średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynoszące 12,3 ± 1,7 µg/ml
- Biwalirudyna jest usuwana z osocza w wyniku połączenia mechanizmów nerkowych i rozpadu proteolitycznego
- Pół życia:
-Normalna czynność nerek (≥ 90 ml/min) = 25 minut
-Łagodna dysfunkcja nerek (60–89 ml/min) = 22 minuty
-Umiarkowana dysfunkcja nerek (30-59 ml/min) = 34 minuty
- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (≤ 29 ml/min) = 57 minut
-Zależne od dializy = 3,5 godziny
- Klirens jest zmniejszony o około 20% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz o 80% u pacjentów dializowanych.
- Biwalirudyna podlega hemodializie i około 25% jest usuwane podczas hemodializy.
Farmakodynamika
Czasy krzepnięcia powracają do wartości wyjściowych po około 1 godzinie od zaprzestania podawania biwalirudyny.
Dawkowanie i podawanie
Biwalirudyna jest przeznaczona wyłącznie do podawania dożylnego i jest dostarczana jako sterylny, liofilizowany produkt w szklanych fiolkach jednorazowego użytku. Po rekonstytucji każda fiolka zawiera 250 mg biwalirudyny.
Dawkowanie w USA :
- PCI bolus: 0,75 mg/kg
- Infuzja PCI: 1,75 mg/kg mc./godz
Dawkowanie w UE :
- UA/NSTEMI
-Bolus: 0,1 mg/kg
- Infuzja: 0,25 mg/kg mc./h przez maksymalnie 72 godziny w postępowaniu medycznym
-Jeżeli pacjent jest poddawany PCI, przed zabiegiem należy podać dodatkowy bolus 0,5 mg/kg biwalirudyny i zwiększyć szybkość wlewu do 1,75 mg/kg/h na czas trwania zabiegu.
- PCI
-Bolus: 0,75 mg/kg
- Infuzja: 1,75 mg/kg mc./godz
- Pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG)
-Pacjenci przystępujący do operacji CABG poza pompą:
Dożylny wlew biwalirudyny należy kontynuować do czasu operacji. Tuż przed zabiegiem chirurgicznym należy podać bolus w dawce 0,5 mg/kg mc., a następnie infuzję z szybkością 1,75 mg/kg mc./godz. przez cały czas trwania zabiegu.
-Pacjenci przystępujący do zabiegu CABG na pompie:
Dożylny wlew biwalirudyny należy kontynuować do 1 godziny przed operacją, po czym należy przerwać wlew
Pięć minut po podaniu dawki w bolusie należy wykonać pomiar czasu krzepnięcia aktywującego (ACT) i w razie potrzeby podać dodatkowy bolus w dawce 0,3 mg/kg mc.
Kontynuacja wlewu biwalirudyny po PCI do 4 godzin po zabiegu jest opcjonalna, według uznania lekarza prowadzącego. Po 4 godzinach można rozpocząć dodatkowy wlew dożylny biwalirudyny z szybkością 0,2 lub 0,25 mg/kg mc./h, w razie potrzeby przez maksymalnie 20 godzin.
Biwalirudynę należy podawać z optymalną terapią przeciwpłytkową (aspiryna plus klopidogrel).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki biwalirudyny podawanej we wlewie. Jeśli pacjent jest poddawany hemodializie, infuzję należy zmniejszyć do 0,25 mg/kg mc./godz. Nie ma potrzeby zmniejszania dawki w bolusie.
Informacje dotyczące bezpieczeństwa
Biwalirudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z aktywnym dużym krwawieniem i nadwrażliwością na biwalirudynę lub jej składniki. (W UE biwalirudyna jest również przeciwwskazana u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z powodu zaburzeń hemostazy i/lub nieodwracalnych zaburzeń krzepnięcia, ciężkiego niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, podostrego bakteryjnego zapalenia wsierdzia i ciężkich zaburzeń czynności nerek [GFR<30 ml/min] oraz dializowanych -pacjentów zależnych).
Biwalirudyna jest antykoagulantem. Dlatego krwawienie jest oczekiwanym zdarzeniem niepożądanym. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych biwalirudyną częstość krwawień była istotnie statystycznie mniejsza niż u pacjentów leczonych heparyną i inhibitorem GP IIb/IIIa. Najczęstsze (≥10%) działania niepożądane biwalirudyny to ból pleców, ból, nudności, ból głowy i niedociśnienie.
Biwalirudyna jest klasyfikowana jako ciąża kategorii B.
Doświadczenie pediatryczne
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) przyznała wyłączność pediatryczną biwalirudynie na podstawie badań przedłożonych w odpowiedzi na pisemną prośbę FDA o zbadanie stosowania biwalirudyny u dzieci w wieku od urodzenia do 16 lat.
Zgłoszenie oparto na prospektywnym, otwartym, wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu oceniającym biwalirudynę jako antykoagulant proceduralny w populacji pediatrycznej poddawanej zabiegom wewnątrznaczyniowym z powodu wrodzonych wad serca.
Wyniki badań sugerują, że odpowiedź farmakokinetyczna (PK) i farmakodynamiczna (PD) biwalirudyny w populacji pediatrycznej jest przewidywalna i zachowuje się podobnie jak u dorosłych.
Wyniki porównawcze
Biwalirudyna jest poparta 7 głównymi badaniami z randomizacją. Badania te obejmują REPLACE-2 (Randomized Evaluation of PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events-2), BAT (Bivalirudin Angioplasty Trial), ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy Trial) oraz HORIZONS AMI (Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents) w AM). Oceniono ogółem 25 000 pacjentów z niskim lub wysokim ryzykiem powikłań niedokrwiennych poddawanych PCI. Biwalirudyna z tymczasowym GPIIb/IIIa lub bez niego wykazywała podobne wyniki angiograficzne i proceduralne oraz lepsze wyniki kliniczne w porównaniu z heparyną plus GPIIb/IIIa.
HORYZONTY-AMI
HORIZONS AMI było prospektywnym, randomizowanym, otwartym, dwuramiennym, wieloośrodkowym badaniem obejmującym pacjentów ze STEMI poddawanych pierwotnej PCI.
Wyniki 30 dni
- Częstość występowania zdarzeń niepożądanych netto (9,2% vs. 12,1%) i poważnych krwawień (4,9% vs. 8,3%) była istotnie zmniejszona przez monoterapię biwalirudyną w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną (UFH) w połączeniu z inhibitorem GP IIb/IIIa, przy podobnych częstościach poważnych niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (5,4 vs. 5,5%) po 30 dniach.
- Zaobserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności sercowej u pacjentów leczonych biwalirudyną w monoterapii w porównaniu z UFH plus inhibitor GP IIb/IIIa (1,8% vs. 2,9%) po 30 dniach.
- U pacjentów otrzymujących Angiomax w monoterapii częstość ogólnej zakrzepicy w stencie (definicja ARC) po 30 dniach była podobna w porównaniu z UFH plus inhibitor GP IIb/IIIa (2,5% w porównaniu z 1,9%), z wyjątkiem ostrej zakrzepicy w stencie (< 24 godziny), która była wyższa u pacjentów leczonych biwalirudyną i wynosiła 1,3% w porównaniu z 0,3% u pacjentów leczonych inhibitorami UFH-GP IIb/IIIa.
Wyniki 1 roku
- Po rocznej obserwacji zmniejszenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń klinicznych netto (15,7% vs. 18,3%) i poważnych krwawień (5,8% vs. 4,9%) utrzymało się w grupie otrzymującej monoterapię biwalirudyną w porównaniu z UFH plus GP IIb grupa inhibitorów /IIIa, bez różnicy w częstości występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (11,9% vs. 11,9%)
- Istotne zmniejszenie śmiertelności sercowej u pacjentów leczonych biwalirudyną w monoterapii w porównaniu z UFH z inhibitorem GP IIb/IIIa utrzymało się po 1 roku w badaniu HORIZONS AMI (2,1% vs. 3,8%) Częstość występowania zakrzepicy w stencie po 1 roku była również podobna w obu leczonych grupach (3,5% w grupie Angiomax vs. 3,2% w grupie UFH plus inhibitor GP IIb/IIIa).
Wyniki 2-letnie
- W 2-letniej obserwacji zmniejszenie częstości występowania netto niepożądanych zdarzeń klinicznych (22,3% vs. 24,8%) i poważnych krwawień (6,4% vs. 9,6%) utrzymało się w grupie otrzymującej monoterapię biwalirudyną w porównaniu z UFH plus GP IIb grupa inhibitorów /IIIa, bez różnicy w częstości występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (18,7% vs. 18,8%)
- Istotne zmniejszenie śmiertelności sercowej u pacjentów leczonych biwalirudyną w monoterapii w porównaniu z UFH z inhibitorem GP IIb/IIIa utrzymało się po 2 latach w badaniu HORIZONS AMI (2,5% vs. 4,2%)
- Po 2 latach obserwacji monoterapia biwalirudyną spowodowała 25% redukcję śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, co odpowiada 15 uratowanym życiu na 1000 leczonych pacjentów (liczba potrzebna do leczenia [NNT] = 67, aby uratować 1 życie).
- Częstość występowania zakrzepicy w stencie (ARC określona/prawdopodobna) po 2 latach była również podobna w obu leczonych grupach (4,6% w grupie Angiomax vs. 4,3% w grupie UFH plus inhibitor GP IIb/IIIa).
OSTROŚĆ
ACUITY było dużym, wieloośrodkowym, prospektywnym, otwartym, 3-ramiennym badaniem mającym na celu ustalenie optymalnych schematów leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z UA/NSTEMI poddawanych wczesnemu leczeniu inwazyjnemu.
Wyniki 30-dniowe
- Monoterapia biwalirudyną zapewniła lepsze wyniki kliniczne netto w porównaniu z jakimkolwiek schematem leczenia heparyną z inhibitorem GP IIb/IIIa (10,1% vs 11,7%) po 30 dniach.
- Częstość występowania poważnych krwawień w skali ACUITY (nie-CABG) była znacząco zmniejszona o 47% w grupie otrzymującej monoterapię biwalirudyną w porównaniu z grupą otrzymującą heparynę z inhibitorem GP IIb/IIIa (3,0% vs 5,7%) po 30 dniach.
Wyniki 1 roku
- Sama biwalirudyna nie wykazała różnic w częstości złożonych powikłań niedokrwiennych (zgon, zawał mięśnia sercowego, nieplanowana rewaskularyzacja z powodu niedokrwienia) w porównaniu z heparyną z hamowaniem GP IIb/IIIa (16,4% vs 16,3%) po 12 miesiącach.
WYMIANA-2
REPLACE-2 było wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, potrójnie pozorowanym, randomizowanym badaniem klinicznym z udziałem pacjentów z niskim lub umiarkowanym ryzykiem powikłań niedokrwiennych poddawanych PCI.
30 dni
- Częstość występowania netto niepożądanych zdarzeń klinicznych (9,2% vs. 10,0%) i poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (7,6% vs. 7,1%) została zmniejszona przez monoterapię biwalirudyną w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną (UFH) w połączeniu z inhibitorem GP IIb/IIIa, przy czym częstości poważnych krwawień (2,4 vs. 4,1%) po 30 dniach.
Wyniki 1 roku
- Różnice w śmiertelności na korzyść biwalirudyny po 30 dniach i 6 miesiącach utrzymały się po 12 miesiącach i wykazały 24% zmniejszenie ryzyka zgonu w porównaniu z heparyną plus hamowanie GP IIb/IIIa.
NIETOPERZ
Badanie fazy III Bivalirudin Angioplasty Trial (BAT) było randomizowanym, prospektywnym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną poddawanych PTCA.
- Złożony punkt końcowy obejmujący zgon, zawał serca lub rewaskularyzację wystąpił u 6,2% pacjentów leczonych biwalirudyną iu 7,9% pacjentów leczonych heparyną.
- Znaczące zmniejszenie liczby zdarzeń klinicznych utrzymywało się po 90 dniach, a bezwzględne korzyści utrzymywały się przez 180 dni.
- Częstość występowania poważnych krwotoków przez cały okres hospitalizacji u pacjentów otrzymujących biwalirudynę wynosiła 3,7% w porównaniu do 9,3% u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej heparynę.
Wytyczne
Biwalirudyna ma zalecenia klasy I w wielu wytycznych krajowych.
wytyczne USA
| Typ pacjenta | Wytyczne | Zalecenia |
|---|---|---|
| STEMI i pierwotna PCI | ACC/AHA/SCAI 2009 Wspólna aktualizacja ukierunkowana na STEMI/PCI | Klasa IB, IIa-B |
| UA/NSTEMI | Wytyczne ACC/AHA 2007 dla pacjentów z UA/NSTEMI | Klasa IB, IIa-B |
| Pacjenci z NSTE-ACS | Wytyczne ACCP 2008 dotyczące praktyki klinicznej dla pacjentów z NSTE-ACS | klasa 1A, 2B |
| PCI | Wytyczne ACCP 2008 dotyczące praktyki klinicznej dla pacjentów z NSTE-ACS | klasa 1B |
Wytyczne UE
| Typ pacjenta | Wytyczne | Zalecenia |
|---|---|---|
| STEMI | Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne 2008 | klasa IIa – b |
| NSTE-ACS | Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne 2007 | Klasa IIa-B, IB |
| PCI | Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne 2005 | Klasa IIa C, IC |