Szlak bez mewalonianu

Szlak bez mewalonianu — występujący również jako szlak niezależny od mewalonianu i szlak 2- C -metylo- D -erytrytolo-4-fosforanu/1-deoksy - D -ksylulozo-5-fosforanu ( MEP/DOXP ) — jest alternatywnym szlakiem metabolicznym szlak biosyntezy prekursorów izoprenoidów pirofosforan izopentenylu (IPP ) i pirofosforan dimetyloallilu (DMAPP). Obecnie preferowaną nazwą tej ścieżki jest ścieżka MEP , ponieważ MEP jest pierwszym zaangażowanym metabolitem na drodze do IPP .

Biosynteza prekursorów izoprenoidów

Klasyczny szlak mewalonianu (szlak MVA lub szlak reduktazy HMG-CoA ) jest szlakiem metabolicznym biosyntezy prekursorów izoprenoidów: IPP i DMAPP. Szlak MVA jest obecny u większości eukariontów i niektórych bakterii. IPP i DMAPP służą jako podstawa biosyntezy cząsteczek izoprenoidów (terpenoidów) wykorzystywanych w procesach tak różnych, jak prenylacja białek , konserwacja błony komórkowej , synteza hormonów , kotwiczenie białek i N -glikozylacja we wszystkich trzech domenach życia.

Większość bakterii, roślin i pierwotniaków apikompleksowych — takich jak pasożyty malarii — jest w stanie wytwarzać prekursory izoprenoidów przy użyciu alternatywnego szlaku niemewaloniowego, zwanego szlakiem MEP . Rośliny i wiele fotosyntetyzujących pierwotniaków zachowuje zarówno szlak MVA, jak i szlak MEP. Biosynteza IPP/DMAPP na szlaku MEP zachodzi w plastydowych organellach, natomiast biosynteza na szlaku MVA zachodzi w cytoplazmie. Bakterie, takie jak Escherichia coli zostały zaprojektowane do koekspresji zarówno szlaku MEP, jak i MVA . Rozkład strumieni metabolicznych między szlakiem MEP i MVA można badać za pomocą izotopomerów ¹³ C-glukozy . Bakterie wykorzystujące szlak MEP obejmują ważne patogeny, takie jak Mycobacterium tuberculosis .

Reakcje szlaku niemewalonianowego w biosyntezie izoprenoidów. Przerysowane dosłownie ze schematu Qidwai i współpracowników [ryc. 2.]. Należy zauważyć, że skróty enzymów na tym rysunku są niestandardowe (por. Eisenreich i in.), ale są tutaj przedstawione i odtworzone w tabeli, aby umożliwić łączne użycie dwóch zestawów danych.

Reakcje

Reakcje szlaku bez mewalonianu są następujące, zaczerpnięte głównie od Eisenreicha i współpracowników, z wyjątkiem przypadków, gdy pogrubione etykiety są dodatkowymi lokalnymi skrótami, które pomagają połączyć tabelę z powyższym schematem:

reagenty	Enzym	Produkt
Pirogronian ( Pyr ) i 3-fosforan aldehydu glicerynowego ( G3P )	Syntaza DOXP (Dxs; DXP )	5-fosforan 1-deoksy-D-ksylulozy (DOXP; DXP )
DOXP ( DXP )	reduktoizomeraza DXP (Dxr, IspC; DXR )	4-fosforan 2-C-metyloerytrytolu (MEP)
poseł do Parlamentu Europejskiego	2-C-metylo-D-erytrytolo-4-fosforan cytydylotransferazy (YgbP, IspD; CMS )	4-difosfocytydylo-2-C-metyloerytrytol (CDP-ME)
CDP-ME	Kinaza 4-difosfocytydylo-2-C-metylo-D-erytrytolu (YchB, IspE; CMK )	2-fosforan 4-difosfocytydylo-2-C-metylo-D-erytrytolu (CDP-MEP)
CDP-MEP	Syntaza 2-C-metylo-D-erytrytolu 2,4-cyklodifosforanu ( YgbB , IspF; MCS )	2,4-cyklodifosforan 2-C-metylo-D-erytrytolu (MEcPP)
MEcPP	Syntaza HMB-PP (GcpE, IspG; HDS )	(E)-4-hydroksy-3-metylo-but-2-enylopirofosforan (HMB-PP)
HMB-PP	Reduktaza HMB-PP (LytB, IspH; HDR )	Pirofosforan izopentenylu (IPP) i pirofosforan dimetyloallilu (DMAP)

Hamowanie i inne badania szlaków

Reduktoizomeraza DXP (znana również jako: DXR, reduktoizomeraza DOXP, IspC, syntaza MEP) jest kluczowym enzymem w szlaku MEP. Może być hamowany przez naturalny produkt fosmidomycynę , który jest badany jako punkt wyjścia do opracowania potencjalnego leku przeciwbakteryjnego lub przeciwmalarycznego.

Związek pośredni, HMB-PP , jest naturalnym aktywatorem ludzkich limfocytów T Vγ9/Vδ2 , głównej populacji limfocytów T γδ we krwi obwodowej oraz komórek, które „odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej na patogeny drobnoustrojowe”.

• Inhibitory IspH: niemewalonian Szlak metaboliczny, który jest niezbędny dla większości bakterii, ale nieobecny u ludzi, co czyni go idealnym celem dla rozwoju antybiotyków. Szlak ten, zwany szlakiem fosforanu metylo-D-erytrytolu (MEP) lub szlakiem niemewaloniowym, jest odpowiedzialny za biosyntezę izoprenoidów – cząsteczek niezbędnych do przeżycia komórek u większości bakterii chorobotwórczych, a zatem będzie pomocny w przypadku większości zwykle opornych bakterii.

Dalsza lektura

• Hale I, O'Neill PM, Berry NG, Odom A i Sharma R (2012). „Ścieżka MEP i rozwój inhibitorów jako potencjalnych czynników przeciwinfekcyjnych”. Med. chemia Komuna . 3 (4): 418–433. doi : 10.1039/C2MD00298A . {{ cite journal }} : CS1 maint: używa parametru autorów ( link ) Recenzja RSC ; używa nomenklatury syntazy MAP.
•    Qidwai T, Jamal F, Khan MY, Sharma B (2014). „Badanie celów leków w szlaku biosyntezy izoprenoidów dla Plasmodium falciparum” . Biochemistry Research International . 2014 : 657189. doi : 10.1155/2014/657189 . PMC 4017727 . PMID 24864210 . {{ cite journal }} : CS1 maint: używa parametru autorów ( link )
• Inhibitory IspH: niemewalonian Szlak metaboliczny, który jest niezbędny dla większości bakterii, ale nieobecny u ludzi, co czyni go idealnym celem dla rozwoju antybiotyków. Szlak ten, zwany fosforanem metylo-D-erytrytolu (MEP) lub szlakiem niemewaloniowym, jest odpowiedzialny za biosyntezę izoprenoidów – cząsteczek niezbędnych do przeżycia komórek u większości bakterii chorobotwórczych