Zotarolimus
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | (42 S )-42-Deoksy-42-(1H - tetrazol-1-ilo)-rapamycyna |
| Kod ATC |
|
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 52 H 79 N 5 O 12 |
| Masa cząsteczkowa | 966,21 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Zotarolimus ( INN , nazwa kodowa ABT-578) jest lekiem immunosupresyjnym . Jest półsyntetyczną pochodną sirolimusu (rapamycyny). Został zaprojektowany do stosowania w stentach z fosforylocholiną jako przewoźnik. Zotarolimus, czyli ABT-578, był pierwotnie stosowany na platformach stentów wieńcowych firmy Abbott w celu zmniejszenia wczesnego stanu zapalnego i restenozy; jednak Zotarolimus nie osiągnął głównego punktu końcowego firmy Abbott, aby wprowadzić na rynek swój system dostarczania stentu / leku. Lek został sprzedany / dystrybuowany do firmy Medtronic do użytku na ich platformach stentowych, czyli tym samym leku, którego używają dzisiaj. Stenty wieńcowe zmniejszają wczesne powikłania i poprawiają późne wyniki kliniczne u pacjentów wymagających kardiologii interwencyjnej. Pierwsza implantacja stentu wieńcowego u człowieka została po raz pierwszy przeprowadzona w 1986 roku przez Puela i wsp. Istnieją jednak powikłania związane ze stosowaniem stentów, rozwojem zakrzepicy co utrudnia skuteczność stentów wieńcowych, powikłania krwotoczne i restenozy to problemy związane ze stentami.
Powikłania te skłoniły do opracowania stentów uwalniających lek . Stenty są połączone membraną złożoną z polimerów, które nie tylko powoli uwalniają zotarolimus i jego pochodne do otaczających tkanek, ale także nie wywołują reakcji zapalnej organizmu.
Firma Medtronic stosuje zotarolimus jako środek antyproliferacyjny w powłoce polimerowej swoich produktów Endeavour i Resolute.
Tło
Nieodłączne właściwości hamowania wzrostu wielu leków przeciwnowotworowych sprawiają, że leki te są idealnymi kandydatami do zapobiegania restenozie . Jednak te same właściwości są często związane z cytotoksycznością w dawkach, które blokują proliferację komórek. Dlatego unikalny cytostatyczny charakter immunosupresyjnej rapamycyny był podstawą opracowania zotarolimusu przez Johnsona i Johnsona. Rapamycyna została pierwotnie zatwierdzona do zapobiegania odrzuceniu przeszczepu nerki w 1999 r. Niedawno firma Abbott Laboratories opracowali związek z tej samej klasy, zotarolimus (dawniej ABT-578), jako pierwszy środek cytostatyczny do stosowania wyłącznie do dostarczania ze stentów uwalniających lek w celu zapobiegania restenozie.
Stenty uwalniające leki
Stenty uwalniające leki zrewolucjonizowały dziedzinę kardiologii interwencyjnej i zapewniły znaczącą innowację w zapobieganiu restenozie tętnic wieńcowych . Powłoki polimerowe, które dostarczają leki antyproliferacyjne do ściany naczynia, są kluczowymi składnikami tych rewolucyjnych urządzeń medycznych. Opracowanie stentów, które uwalniają silny środek antyproliferacyjny, zotarolimus, z syntetycznego fosforylocholiny , znanego ze swojego biokompatybilnego profilu. Zotarolimus jest pierwszym lekiem opracowanym specjalnie do podawania miejscowego ze stentów w celu zapobiegania nawrotom zwężenia i został szeroko przetestowany w celu potwierdzenia tego wskazania. Doświadczenie kliniczne z polimerem PC jest również rozległe, ponieważ do tej pory ponad 120 000 pacjentów wszczepiono stenty zawierające tę niezakrzepową powłokę.
Struktura i właściwości
Zotarolimus jest analogiem otrzymanym przez podstawienie pierścienia tetrazolowego w miejsce natywnej grupy hydroksylowej w pozycji 42 w rapamycynie, która jest izolowana i oczyszczana jako naturalny produkt fermentacji. Stwierdzono, że to miejsce modyfikacji jest najbardziej tolerancyjnym miejscem do wprowadzania nowych zmian strukturalnych bez pogorszenia aktywności biologicznej. Związek jest wyjątkowo lipofilowy , o bardzo wysokim współczynniku podziału oktanol-woda , a zatem ma ograniczoną rozpuszczalność w wodzie. Właściwości te są bardzo korzystne przy projektowaniu wypełnionego lekiem stentu zawierającego zotarolimus w celu uzyskania powolnego przedłużonego uwalniania leku ze stentu bezpośrednio do ściany naczyń wieńcowych. Słaba rozpuszczalność w wodzie zapobiega szybkiemu uwalnianiu leku do krążenia, ponieważ elucja leku ze stentu będzie częściowo ograniczona szybkością rozpuszczania. Powolna szybkość uwalniania i późniejsza dyfuzja cząsteczki ułatwia utrzymanie terapeutycznych poziomów leku uwalnianego ze stentu. Ponadto jego lipofilowy charakter sprzyja przekraczaniu błon komórkowych w celu zahamowania proliferacji neointimy tkanki docelowej. Otrzymane ostatnio w badaniach porównawczych współczynniki podziału oktanol-woda szeregu związków wskazują, że zotarolimus jest najbardziej lipofilnym ze wszystkich leków DES
restenoza
Zotarolimus jest stosowany w celu przeciwdziałania restenozie . Restenoza jest zwykle opisywana w badaniach klinicznych w podejściu binarnym, znanym również jako „restenoza binarna” lub po prostu „zwężenie binarne”. Restenoza binarna jest definiowana jako >50% zwężenie średnicy naczynia (zwężenie średnicy) lub >50% utrata ostrego wzmocnienia światła, znana również jako "późna utrata" po "ostrym wzmocnieniu" średnicy światła po stentowaniu. Termin „binarny” oznacza, że pacjenci są podzieleni na 2 grupy: tych, którzy mają >50% zwężenia i tych, którzy mają <50% zwężenia. Okluzja _ , lub zablokowanie całego przepływu krwi przez naczynie, uważa się za 100% zwężenie.
Wcześniej uważano, że restenoza powstaje w wyniku rozwoju pogrubienia neointimy w wyniku stymulacji mięśni gładkich. Jednak obecnie uważa się, że mechanizmem jest kurczenie się rozszerzonego segmentu naczynia krwionośnego. To wyjaśnia, dlaczego stentowanie, które zwiększa powierzchnię światła, jest tak skuteczne w zmniejszaniu występowania restenozy. Restenoza naczyń jest zwykle wykrywana za pomocą angiografii , ale można ją również wykryć za pomocą ultrasonografii dupleksowej i innych technik obrazowania.
Zapobieganie restenozie
Głównym postępem w zapobieganiu restenozie jest zastosowanie stentów. Badanie Stent Restenosis Study (STRESS) wykazało, że stenty zmniejszają częstość występowania restenozy do 32% w porównaniu z innymi technikami medycznymi, które razem obniżają ją tylko do 42%.
Efekty fizjologiczne
Kluczowym zdarzeniem biologicznym związanym z procesem restenotycznym jest wyraźnie proliferacja komórek mięśni gładkich w odpowiedzi na ekspansję ciała obcego o ścianę naczynia. Ta odpowiedź proliferacyjna jest inicjowana przez wczesną ekspresję czynników wzrostu, takich jak izoformy PDGF, bFGF, trombina, które wiążą się z receptorami komórkowymi.
Jednak klucz do zrozumienia mechanizmu, za pomocą którego związki takie jak zotarolimus hamują proliferację komórek, opiera się na zdarzeniach zachodzących poniżej wiązania tego czynnika wzrostu. Zdarzenia transdukcji sygnału, których kulminacją jest zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1, są inicjowane w wyniku wiązania ligandu z immunofiliną znaną jako białko wiążące FK-12 . Oznaczenie FK oparto na wczesnych badaniach przeprowadzonych z takrolimusem , znanym wcześniej jako FK-506, który z dużym powinowactwem wiąże to białko cytoplazmatyczne.
Późniejsze badania wykazały, że rapamycyna również wiąże się z tym wewnątrzkomórkowym celem, tworząc kompleks FKBP12-rapamycyna, który sam w sobie nie jest hamujący, ale ma zdolność blokowania integralnej kinazy białkowej znanej jako cel rapamycyny (TOR). TOR został po raz pierwszy odkryty w drożdżach, a później zidentyfikowany w komórkach eukariotycznych, gdzie został oznaczony jako mTOR, ssaczy cel rapamycyny. Znaczenie mTOR opiera się na jego zdolności do fosforylacji wielu kluczowych białek, w tym związanych z syntezą białek (kinaza p70s6) i inicjacją translacji (4E-BP1).
Szczególne znaczenie ma rola mTOR w regulacji p27kip1, inhibitora kinaz cyklinozależnych, takich jak cdk2. Uważa się, że wiązanie czynników, takich jak rapamycyna i zotarolimus, z mTOR blokuje kluczową rolę mTOR w tych zdarzeniach komórkowych, powodując zatrzymanie cyklu komórkowego i ostatecznie proliferację komórek.