Reduktaza metylenotetrahydrofolianowa
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MTHFR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , entrez:4524, reduktaza metylenotetrahydrofolianowa | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reduktaza metylenotetrahydrofolianowa ( MTHFR ) jest enzymem ograniczającym szybkość cyklu metylowego i jest kodowana przez gen MTHFR . Reduktaza metylenotetrahydrofolianu katalizuje konwersję 5,10-metylenotetrahydrofolianu do 5-metylotetrahydrofolianu , kosubstratu remetylacji homocysteiny do metioniny . Naturalna zmienność tego genu jest powszechna u zdrowych ludzi. Chociaż zgłoszono, że niektóre warianty wpływają na podatność na zarostowej choroby naczyniowej , wad cewy nerwowej , choroby Alzheimera i innych form demencji , raka okrężnicy i ostrej białaczki , wyniki małych wczesnych badań nie zostały powtórzone. Niektóre mutacje w tym genie są związane z niedoborem reduktazy metylenotetrahydrofolianowej . Złożony niedobór I z recesywnym spastycznym niedowładem również został powiązany z MTHFR . Ponadto nieprawidłowa hipermetylacja promotora ten gen jest związany z niepłodnością męską i nawracającymi spontanicznymi poronieniami .
Biochemia
| reduktaza metylenotetrahydrofolianowa [NAD(P)H] | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Schematyczny diagram redukcyjnego rozerwania wiązania węgiel-azot (reprezentowany przez falistą linię) katalizowanego przez reduktazę metylenotetrahydrofolianową.
| |||||||||
| Identyfikatory | |||||||||
| nr WE | 1.5.1.20 | ||||||||
| nr CAS | 9028-69-7 | ||||||||
| Bazy danych | |||||||||
| IntEnz | Widok IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Wpis BRENDY | ||||||||
| ExPASy | Widok NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Wpis KEGG | ||||||||
| MetaCyc | szlak metaboliczny | ||||||||
| PRYM | profil | ||||||||
| Struktury PDB | RCSB PDB PDBe PDB suma | ||||||||
| Ontologia genów | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
W ograniczającym szybkość etapie cyklu metylowego MTHFR nieodwracalnie redukuje 5,10-metylenotetrahydrofolian (substrat) do 5-metylotetrahydrofolianu (produkt).
- 5,10-metylenotetrahydrofolian jest używany do przekształcania dUMP w dTMP w celu syntezy tymidyny de novo .
- 5-Metylotetrahydrofolian jest używany do przekształcania homocysteiny (potencjalnie toksycznego aminokwasu ) w metioninę przez enzym syntazę metioninową . (Zauważ, że homocysteina może być również przekształcona w metioninę przez niezależny od kwasu foliowego enzym metylotransferazę betainy-homocysteiny (BHMT).)
MTHFR zawiera związany kofaktor flawinowy i wykorzystuje NAD(P)H jako środek redukujący .
Struktura
MTHFR ssaków składa się z N-końcowej domeny katalitycznej i C-końcowej domeny regulatorowej. MTHFR ma co najmniej dwa promotory i dwie izoformy (70 kDa i 77 kDa).
Rozporządzenie
Aktywność MTHFR może być hamowana przez wiązanie dihydrofolianu (DHF) i S-adenozylometioniny (SAM lub AdoMet). MTHFR może być również fosforylowany – zmniejsza to jego aktywność o ~20% i pozwala na łatwiejsze hamowanie przez SAM.
Genetyka
Enzym jest kodowany przez gen o symbolu MTHFR na chromosomie 1 w lokalizacji p36.3 u ludzi. Istnieją warianty sekwencji DNA ( polimorfizmy genetyczne ) związane z tym genem. W 2000 roku raport przyniósł liczbę polimorfizmów do 24. Dwa z najczęściej badanych to polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) C677T ( rs1801133 ) i A1298C (rs1801131 ).
C677T SNP (Ala 222 Val)
Nukleotyd MTHFR w pozycji 677 w genie ma dwie możliwości: C ( cytozyna ) lub T ( tymina ). C w pozycji 677 (prowadzący do alaniny w aminokwasie 222) jest normalnym allelem . Allel 677T (prowadzący do podstawienia waliny w aminokwasie 222) koduje termolabilny enzym o obniżonej aktywności.
Osoby z dwiema kopiami 677C (677CC) mają najczęstszy genotyp. Osoby 677TT (homozygotyczne) mają niższą aktywność MTHFR niż osoby CC lub CT (heterozygotyczne). Około 10% Ameryki Północnej to T- homozygoty pod względem tego polimorfizmu. Istnieje zróżnicowanie etniczne w częstości występowania allelu T – częstość wśród mieszkańców basenu Morza Śródziemnego/Latynosów jest większa niż u osób rasy kaukaskiej, która z kolei jest większa niż u Afrykanów/Afroamerykanów.
Stopień termolabilności enzymu (oceniany jako aktywność resztkowa po inaktywacji cieplnej) jest znacznie większy u osobników 677TT (18–22%) w porównaniu z 677CT (56%) i 677CC (66–67%). Osoby z 677TT są predysponowane do łagodnej hiperhomocysteinemii (wysoki poziom homocysteiny we krwi), ponieważ mają mniej aktywnego MTHFR dostępnego do produkcji 5-metylotetrahydrofolianu (który jest używany do obniżania poziomu homocysteiny). Niskie spożycie kwasu foliowego w diecie może również powodować łagodną hiperhomocysteinemię.
Niskie spożycie folianów dotyka w większym stopniu osoby z genotypem 677TT niż osoby z genotypem 677CC/CT. 677TT (ale nie 677CC/CT) z niższym osoczem poziomy kwasu foliowego są zagrożone podwyższonym poziomem homocysteiny w osoczu. W badaniach nad ludzkim rekombinowanym MTHFR białko kodowane przez 677T traci swój kofaktor FAD trzy razy szybciej niż białko typu dzikiego. 5-Metylo-THF spowalnia szybkość uwalniania FAD zarówno w enzymach typu dzikiego, jak i zmutowanych, chociaż w znacznie większym stopniu w enzymie zmutowanym. Niski status kwasu foliowego z wynikającą z tego utratą FAD zwiększa termolabilność enzymu, dostarczając w ten sposób wyjaśnienia znormalizowanych poziomów metylacji homocysteiny i DNA u osobników 677TT nasyconych folianem.
Ten polimorfizm i łagodna hiperhomocysteinemia są związane z wadami cewy nerwowej u potomstwa, zwiększonym ryzykiem powikłań ciąży, innych powikłań ciąży, zakrzepicy tętniczej i żylnej oraz chorób układu krążenia . 677 TT osób ma zmniejszone ryzyko ostrej białaczki limfoblastycznej i raka okrężnicy .
Mutacje w genie MTHFR mogą być jednym z czynników prowadzących do zwiększonego ryzyka zachorowania na schizofrenię . Pacjenci ze schizofrenią posiadający allel ryzyka (T\T) wykazują więcej braków w funkcji wykonawczych .
Genotyp C677T był kiedyś związany ze zwiększonym ryzykiem nawracającej utraty ciąży (RPL) u osób rasy innej niż kaukaska, jednak związek ten został obalony w ostatnich latach. [ potrzebne źródło ] Wytyczne American College of Medical Genetics stanowią obecnie, że osoby z nawracającymi poronieniami nie powinny być badane pod kątem wariantów genu MTHFR.
Istnieje również wstępny związek między mutacjami MTHFR a demencją . Jedno badanie starszej populacji japońskiej wykazało korelacje między mutacją MTHFR 677CT, Apo E i niektórymi typami demencji starczej. Inne badania wykazały, że osoby z mutacjami związanymi z kwasem foliowym mogą nadal wykazywać funkcjonalne niedobory, nawet jeśli poziom kwasu foliowego we krwi mieści się w normalnym zakresie i zaleca się suplementację metylotetrahydrofolianu potencjalnie zapobiegać i leczyć demencję (wraz z depresją). Badanie przeprowadzone w Chinach w 2011 roku wykazało również, że SNP C677T był związany z chorobą Alzheimera w populacjach azjatyckich (choć nie u rasy kaukaskiej).
Polimorfizm C677T jest związany z ryzykiem zawału mięśnia sercowego w populacjach afrykańskich, północnoamerykańskich i starszych.
A1298C SNP (Glu 429 Ala)
Przy nukleotydzie 1298 MTHFR istnieją dwie możliwości: A lub C. 1298A (prowadzący do Glu w aminokwasie 429) jest najbardziej powszechny, podczas gdy 1298C (prowadzący do podstawienia Ala w aminokwasie 429) jest mniej powszechny. 1298AA jest „normalną” homozygotą, 1298AC heterozygotą, a 1298CC homozygotą „wariantu”. W badaniach nad ludzkim rekombinowanym MTHFR, białka kodowanego przez 1298C nie można odróżnić od 1298A pod względem aktywności, termolabilności, uwalniania FAD lub działania ochronnego 5-metylo-THF. Wydaje się, że mutacja C nie wpływa na białko MTHFR. Nie powoduje termolabilnego MTHFR i nie wydaje się wpływać na poziom homocysteiny. Ma to jednak wpływ na konwersję MTHF do BH4 (tetrahydrobiopteryna), ważny kofaktor w produkcji neuroprzekaźników i syntezie tlenku azotu . [ potrzebne źródło ]
Pojawiły się komentarze na temat „reakcji odwrotnej”, w której tetrahydrobiopteryna (BH4) jest wytwarzana, gdy 5-metylotetrahydrofolian jest ponownie przekształcany w metylenotetrahydrofolian. Nie jest to jednak powszechnie przyjęte. Uważa się, że ta reakcja wymaga 5-MTHF i SAMe. [ Potrzebne źródło ] Alternatywną opinią jest to, że 5-MTHF przetwarza peroksyazotyn , zachowując w ten sposób istniejący BH4 i że nie zachodzi taka „reakcja odwrotna”.
Matczyny polimorfizm MTHFR A1298C jest związany z ciążą z zespołem Downa . Wyniki analizy podgrup i wrażliwości wykazały, że ten polimorfizm jest czynnikiem ryzyka ciąży z zespołem Downa w populacjach azjatyckich, ale nie w populacji kaukaskiej, jak również w ogólnej metaanalizie.
MTHFR A1298C może odgrywać rolę jako czynnik napędzający rozwój dużego zaburzenia depresyjnego lub jako marker prognostyczny lub diagnostyczny, prawdopodobnie w połączeniu z C677T.
Wykrywanie polimorfizmów MTHFR
Opracowano metodę ARMS-PCR z potrójnym tetra-primerem do jednoczesnego wykrywania polimorfizmów C677T i A1298C z polimorfizmem A66G MTRR w pojedynczej reakcji PCR.
Ciężki niedobór MTHFR
Ciężki niedobór MTHFR występuje rzadko (około 50 przypadków na całym świecie) i jest spowodowany mutacjami powodującymi 0–20% resztkowej aktywności enzymu. Pacjenci wykazują opóźnienie rozwojowe , dysfunkcje ruchowe i chodu , drgawki i upośledzenie neurologiczne oraz mają bardzo wysoki poziom homocysteiny w osoczu i moczu , jak również niski lub normalny poziom metioniny w osoczu. Ten niedobór i mutacje w MTHFR zostały również powiązane z recesywnym niedowładem spastycznym z niedoborem kompleksu I.
Badanie przeprowadzone na chińskiej populacji ujgurskiej wykazało, że polimorfizm rs1801131 w MTHFR był związany z nsCL/P w chińskiej populacji ujgurskiej. Biorąc pod uwagę unikalne cechy genetyczne i środowiskowe populacji Ujgurów, odkrycia te mogą być pomocne w badaniu patogenezy tej złożonej choroby.
Epigenetyka
hipermetylacja promotora MTHFR jest związana z niepłodnością męską. Ponadto to niewłaściwe epigenetyczne zaobserwowano w próbkach nasienia niepłodnych mężczyzn należących do par z historią nawracających poronień samoistnych . Niewłaściwa hipermetylacja promotora MTHFR może wpływać na dwie podstawowe role metylacji DNA w komórkach spermatogenezy, globalny proces metylacji genomu i piętnowanie genomowe genów ojcowskich. Ponadto hipermetylacja promotora genu MTHFR była również związana z utratą metylacji w H19 wdrukowany gen w próbkach nasienia niepłodnych samców.
Jako cel narkotykowy
Inhibitory MTHFR i antysensowna blokada ekspresji enzymu zostały zaproponowane jako metody leczenia raka . Aktywna postać kwasu foliowego, L-metylofolian , może być odpowiednia do zwalczania chorób, na które wpływają polimorfizmy MTHFR.
Reakcja i metabolizm
Ogólna reakcja katalizowana przez MTHFR jest zilustrowana po prawej stronie. Reakcja wykorzystuje donor wodorku NAD(P)H i kofaktor FAD. Enzym E. coli ma silną preferencję dla dawcy NADH , podczas gdy enzym ssaczy jest specyficzny dla NADPH .
Kliknij geny, białka i metabolity poniżej, aby przejść do odpowiednich artykułów.
Medycyna alternatywna
Wraz z rozwojem bezpośrednich testów genetycznych dla konsumentów , przemysł medycyny alternatywnej agresywnie ukierunkował szereg wątpliwych testów i wysoce dochodowych metod leczenia znachorów na rzekome polimorfizmy MTHFR, pomimo braku jakichkolwiek wykazanych skutków zdrowotnych tych mutacji. Promocja suplementów i innych metod leczenia polimorfizmów MTHFR, szczególnie skoncentrowanych na zaburzeniach ze spektrum autyzmu , została scharakteryzowana jako olej węża . Testy na MTHFR, choć zyskują na popularności, są generalnie niepotrzebne, ponieważ związek mutacji genu MTHFR z różnymi chorobami nie został ustalony jako jednoznaczny związek przyczynowo-skutkowy.
Zobacz też
Dalsza lektura
- Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV (luty 2013). „Wytyczne praktyczne ACMG: brak dowodów na testowanie polimorfizmu MTHFR” . Genetyka w medycynie . 15 (2): 153–6. doi : 10.1038/gim.2012.165 . PMID 23288205 .
- Matthews RG (2003). „Reduktaza metylenotetrahydrofolianowa: powszechny polimorfizm u ludzi i jego implikacje biochemiczne” (PDF) . Rekord chemiczny . 2 (1): 4–12. doi : 10.1002/tcr.10006 . hdl : 2027.42/35288 . PMID 11933257 .
- Schwahn B, Rozen R (2002). „Polimorfizmy w genie reduktazy metylenotetrahydrofolianowej: konsekwencje kliniczne”. American Journal of Pharmacogenomics . 1 (3): 189–201. doi : 10.2165/00129785-200101030-00004 . PMID 12083967 . S2CID 84305709 .
- Iqbal poseł, Frossard PM (styczeń 2003). „Gen reduktazy metylenotetrahydrofolianowej i choroba wieńcowa”. Dziennik Pakistańskiego Stowarzyszenia Medycznego . 53 (1): 33–6. PMID 12666851 .
- Bailey LB (listopad 2003). „Folany, składniki odżywcze związane z metylem, alkohol i polimorfizm MTHFR 677C -> T wpływają na ryzyko raka: zalecenia dotyczące spożycia” . Dziennik żywienia . 133 (11 Suppl 1): 3748S-3753S. doi : 10.1093/jn/133.11.3748S . PMID 14608109 .
- Wiwanitkit V (lipiec 2005). „Role polimorfizmu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej C677T w powtarzającej się utracie ciąży”. Kliniczna i stosowana zakrzepica/hemostaza . 11 (3): 343–5. doi : 10.1177/107602960501100315 . PMID 16015422 . S2CID 24833231 .
- Muntjewerff JW, Kahn RS, Blom HJ, den Heijer M (luty 2006). „Homocysteina, reduktaza metylenotetrahydrofolianowa i ryzyko schizofrenii: metaanaliza” . Psychiatria molekularna . 11 (2): 143–9. doi : 10.1038/sj.mp.4001746 . PMID 16172608 .
- Lewis SJ, Lawlor DA, Davey Smith G, Araya R, Timpson N, Day IN, Ebrahim S (kwiecień 2006). „Termolabilny wariant MTHFR jest związany z depresją w badaniu British Women's Heart and Health Study oraz w metaanalizie” . Psychiatria molekularna . 11 (4): 352–60. doi : 10.1038/sj.mp.4001790 . PMID 16402130 .
- Pereira TV, Rudnicki M, Pereira AC, Pombo-de-Oliveira MS, Franco RF (październik 2006). „Polimorfizmy reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolianowej i ryzyko ostrej białaczki limfoblastycznej: metaanaliza” . Epidemiologia raka, biomarkery i profilaktyka . 15 (10): 1956–63. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-06-0334 . PMID 17035405 .
- Leclerc D, Rozen R (marzec 2007). „[Genetyka molekularna MTHFR: nie wszystkie polimorfizmy są łagodne]” (PDF) . Medycyna/nauki ścisłe . 23 (3): 297–302. doi : 10.1051/medsci/2007233297 . PMID 17349292 .
Linki zewnętrzne
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P42898 (reduktaza metylenotetrahydrofolianowa) w PDBe-KB .
