aprepitant
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Emend, Cinvanti, Aponvie |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a604003 |
| Dane licencyjne |
|
| Kategoria ciąży |
|
Drogi podawania |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 60–65% |
| Wiązanie białek | >95% |
| Metabolizm | Wątroba (głównie za pośrednictwem CYP3A4 ; trochę udziału CYP2C19 i CYP1A2 ) |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 9–13 godzin |
| Wydalanie | Mocz (57%), kał (45%) |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.202.762 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 23 H 21 F 7 N 4 O 3 |
| Masa cząsteczkowa | 534,435 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Aprepitant , sprzedawany między innymi pod marką Emend , jest lekiem stosowanym w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią (CINV) oraz w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym (PONV). Może być stosowany razem z ondansetronem i deksametazonem . Jest przyjmowany doustnie lub podawany we wstrzyknięciu dożylnym.
Częste działania niepożądane obejmują zmęczenie, utratę apetytu, biegunkę, ból brzucha, czkawkę, swędzenie, zapalenie płuc i zmiany ciśnienia krwi. Inne poważne działania niepożądane mogą obejmować anafilaksję . Chociaż stosowanie w czasie ciąży nie wydaje się być szkodliwe, takie stosowanie nie zostało dobrze zbadane. Aprepitant należy do grupy będących antagonistami receptora neurokininy-1 . Działa poprzez blokowanie substancji P do receptorów NK1 .
Aprepitant został dopuszczony do użytku medycznego w Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych w 2003 roku. Jest produkowany przez firmę Merck & Co. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia .
Zastosowania medyczne
Aprepitant stosuje się w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią (CINV) oraz w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym (PONV). Może być stosowany razem z ondansetronem i deksametazonem .
Mechanizm akcji
Aprepitant jest klasyfikowany jako antagonista NK 1 , ponieważ blokuje sygnały wysyłane przez receptory NK 1 . Zmniejsza to zatem prawdopodobieństwo wymiotów u pacjentów.
NK 1 jest receptorem sprzężonym z białkiem G zlokalizowanym w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Ten receptor ma dominujący ligand znany jako substancja P (SP). SP to neuropeptyd złożony z 11 aminokwasów, który wysyła impulsy i wiadomości z mózgu. Występuje w dużych stężeniach w ośrodku wymiotnym mózgu, a po aktywacji powoduje odruch wymiotny. Oprócz tego odgrywa również kluczową rolę w przekazywaniu impulsów bólowych z receptorów obwodowych do ośrodkowego układu nerwowego.
Wykazano, że aprepitant hamuje zarówno ostre, jak i opóźnione wymioty wywołane cytotoksycznymi lekami chemioterapeutycznymi, blokując lądowanie substancji P na receptorach w neuronach mózgu. Badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały, że aprepitant może przenikać przez barierę krew-mózg i wiązać się z receptorami NK1 w ludzkim mózgu. Wykazano również, że zwiększa aktywność antagonistów receptora 5-HT3, ondansetronu i kortykosteroidu deksametazonu , które są również stosowane w zapobieganiu nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią.
Przed badaniami klinicznymi należy scharakteryzować nową klasę środków terapeutycznych pod kątem przedklinicznych badań metabolizmu i wydalania. Stwierdzono, że średnia biodostępność wynosi około 60-65%. Aprepitant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, w mniejszym stopniu przez CYP1A2 i CYP2C19. W ludzkim osoczu zidentyfikowano siedem metabolitów aprepitantu, które są słabo aktywne. Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez CYP3A4. Wykazano specyficzną interakcję z oksykodonem , gdzie aprepitant zarówno zwiększał skuteczność, jak i pogarszał działania niepożądane oksykodonu; jednak nie jest jasne, czy jest to spowodowane hamowaniem CPY3A4, czy też działaniem antagonistycznym wobec NK-1. Po podaniu dożylnym proleku aprepitantu znakowanego 14C ( L-758298), który szybko i całkowicie przekształca się w aprepitant, około 57% całkowitej radioaktywności jest wydalane z moczem, a 45% z kałem. Żadna niezmieniona substancja nie jest wydalana z moczem.
Struktura i właściwości
Aprepitant składa się z rdzenia morfolinowego z dwoma podstawnikami przyłączonymi do sąsiednich atomów węgla w pierścieniu . Tymi grupami zastępczymi są trifluorometylowany 1-fenyloetanol i grupa fluorofenylowa . Aprepitant ma również trzeci podstawnik (triazolinon), który jest przyłączony do atomu azotu w pierścieniu morfoliny . Ma trzy centra chiralne bardzo blisko siebie, które łączą się, tworząc układ aminoacetalowy . Jego wzór empiryczny to C 23 H 21 F 7 N 4 O 3 .
Synteza
Wkrótce po tym, jak firma Merck rozpoczęła badania nad zmniejszeniem ciężkości i prawdopodobieństwa wystąpienia CINV, badacze odkryli, że aprepitant jest skuteczny w profilaktyce. Badacze pracowali nad opracowaniem procesu tworzenia aprepitantu iw krótkim czasie opracowali skuteczną syntezę tej substancji. Ta oryginalna synteza została uznana za wykonalną i okazała się kluczowym krokiem w komercjalizacji; firma Merck zdecydowała jednak, że proces ten nie jest zrównoważony środowiskowo. Było to spowodowane pierwotną syntezą wymagającą sześciu etapów, z których wiele wymagało niebezpiecznych substancji chemicznych, takich jak cyjanek sodu , dimetylotytanocen i gazowy amoniak. Oprócz tego, aby proces był skuteczny, niektóre etapy wymagały temperatur kriogenicznych , a inne etapy generowały niebezpieczne produkty uboczne, takie jak metan. Obawy środowiskowe związane z syntezą aprepitantu stały się tak duże, że zespół badawczy firmy Merck postanowił wycofać lek z badań klinicznych i podjąć próbę stworzenia innej syntezy aprepitantu.
Ryzykowne wycofanie leku z badań klinicznych okazało się strzałem w dziesiątkę, gdy niedługo potem zespół badaczy firmy Merck opracował alternatywną i bardziej przyjazną dla środowiska syntezę aprepitantu. Nowy proces polega na stopieniu czterech związków o podobnej wielkości i złożoności. Jest to zatem znacznie prostszy proces i wymaga tylko trzech etapów, czyli o połowę mniej niż w przypadku oryginalnej syntezy.
Nowy proces rozpoczyna się od połączenia enancjoczystego trifluorometylowanego fenyloetanolu z racemicznym prekursorem morfoliny. Powoduje to krystalizację pożądanego izomeru na wierzchu roztworu i niepożądany izomer pozostający w roztworze. Niepożądany izomer jest następnie przekształcany w pożądany przez chemika kontrolującego warunki reakcji i proces znany jako zachodząca przemiana asymetryczna indukowana krystalizacją. Pod koniec tego etapu powstaje drugorzędowa amina , zasada leku.
Drugi etap polega na przyłączeniu grupy fluorofenylowej do pierścienia morfolinowego. Po osiągnięciu tego celu można rozpocząć trzeci i ostatni krok. Ten etap obejmował dodanie bocznego łańcucha triazolinonu do pierścienia. Po pomyślnym zakończeniu tego etapu została wyprodukowana stabilna cząsteczka aprepitantu.
Ta bardziej usprawniona droga daje około 76% więcej aprepitantu niż oryginalny proces i znacznie zmniejsza koszty operacyjne. Ponadto nowy proces zmniejsza również ilość wymaganego rozpuszczalnika i odczynników o około 80% i pozwala zaoszczędzić szacunkowo 340 000 l na tonę wyprodukowanego aprepitantu.
Ulepszenia procesu syntezy zmniejszyły również długoterminową szkodę dla środowiska naturalnego związaną z pierwotną procedurą, dzięki wyeliminowaniu stosowania kilku niebezpiecznych chemikaliów.
Historia
Został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 2003 r. W 2008 r. W Stanach Zjednoczonych zatwierdzono fosaprepitant , dożylną postać aprepitantu.
Badania
Duża depresja
Plany opracowania aprepitantu jako leku przeciwdepresyjnego zostały wycofane. Następnie inne próby z antagonistami receptora NK 1 , kasopitantem i orwepitantem, dały obiecujące wyniki.
Poza sugestiami, że zajęcie receptora PET nie może być rutynowo stosowane do ograniczania dawkowania w przypadku nowych wskazań medycznych dla tej klasy, lub że zajęcie receptorów ludzkich w > 99% może być wymagane do uzyskania spójnych efektów psychofarmakologicznych lub innych efektów terapeutycznych, krytyczny rozbiór naukowy i debata na temat powyższe dane mogą być potrzebne, aby umożliwić aprepitantowi i klasie antagonistów NK 1 jako całości spełnienie przewidywanej przedklinicznie użyteczności poza CINV (tj. i inne zaburzenia z podejrzeniem komponenty zapalnej lub immunologicznej.Jednak większość danych pozostaje zastrzeżonych, a zatem przeglądy dotyczące rozszerzonego potencjału klinicznego leków, takich jak aprepitant, wahają się od optymistycznych do złych.
Linki zewnętrzne
- „Aprepitant” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
