COX-3

COX-3 jest enzymem kodowanym przez gen PTGS1 ( COX1 ) , ale nie działa u ludzi. COX-3 jest trzecim i ostatnio odkrytym izozymem cyklooksygenazy (COX3050) , pozostałe COX-1 i COX-2 . Izozym COX-3 jest kodowany przez ten sam gen co COX-1, z tą różnicą, że COX-3 zachowuje intron, który nie jest zatrzymywany w COX-1.

Wiadomo, że pozostałe dwa izozymy cyklooksygenazy przekształcają kwas dihomo-γ-linolenowy i kwas arachidonowy w prostaglandyny i są celem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

Transkrypcja

COX-3 jest transkrybowany z genu PTGS1 ( COX1 ), ale powstały mRNA jest składany inaczej. U psów powstałe białko przypomina pozostałe dwa enzymy COX , ale u myszy i ludzi nie, ze względu na mechanizm przesunięcia ramki odczytu . Mechanizm ten wynika z faktu, że złożony intron ma u psów 93 zasady, co skutkuje utratą 93:3 = 31 aminokwasów w sekwencji COX-3, co najwyraźniej nie upośledza jego funkcjonalności. U ludzi intron ma długość 94 zasad, co prowadzi do powstania białka o zupełnie innej sekwencji aminokwasowej niż COX-1 lub COX-2. Ekspresjonowane białko nie wykazuje aktywności COX i jest mało prawdopodobne, aby odgrywało rolę w reakcjach fizjologicznych, w których pośredniczy prostaglandyna. [ potrzebne źródło ]

Odkrycie

Oryginalny model COX-1/COX-2 nie wyjaśniał w pełni odpowiedzi immunologicznej gorączki i stanu zapalnego . Chociaż inhibitory COX-2 są tak samo aktywne jak tradycyjne NLPZ w modelach zapalnych, nadal istniały pewne niewyjaśnione kwestie. Na przykład powszechne stosowanie nowszej generacji związków selektywnych względem COX-2 wykazało, że COX-2 pełni również inne funkcje fizjologiczne, np. w utrzymaniu równowagi płynów przez nerki . Ponadto model COX-1/COX-2 nie wyjaśnił właściwości paracetamolu (acetaminofenu): chociaż jego działanie przeciwgorączkowe (obniżające gorączkę) i przeciwbólowe (uśmierzające ból) można wytłumaczyć hamowaniem COX-2, nie jest to przeciwzapalny. Grupa Daniela L. Simmonsa zasugerowała, że ​​dzieje się tak z powodu obecności wariantu COX-1, który nazwali COX-3, który byłby szczególnie wrażliwy na paracetamol i związki pokrewne. Gdyby ten enzym był szczególnie eksprymowany w mózgu, mogłoby to wyjaśnić obie cechy paracetamolu, który od pewnego czasu uważany jest za środek przeciwgorączkowy o działaniu ośrodkowym .

COX-3 został faktycznie odkryty w 2002 roku i stwierdzono, że jest selektywnie hamowany przez paracetamol, fenacetynę , antypirynę , dipyron i niektóre NLPZ w badaniach na gryzoniach . Acetaminofen jest uważany za łagodny środek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy, odpowiedni w najlepszym razie do łagodnego do umiarkowanego bólu. Jego miejsce działania zostało niedawno zidentyfikowane jako izoenzym COX-3, wariant enzymu COX-1 (Chandrasekharan i in., 2002; Schwab i in., 2003; Ayoub i in., 2004). To odkrycie stwarza możliwość opracowania silniejszych i selektywnych leków ukierunkowanych na to miejsce.

Szereg argumentów przeciwko hipotezie COX-3: selektywne inhibitory COX-2 słabo reagują z miejscem enzymatycznym COX-3, ponieważ miejsce to jest identyczne jak w COX-1, ale równie dobrze obniżają gorączkę jak starsze NLPZ. Odpowiedź gorączkowa była również wyraźnie związana z szybką indukcją ekspresji COX-2 i związanym z tym wzrostem produkcji prostaglandyny E2 , bez roli COX-1 lub produktu genu COX-1 (np. COX-3). Wreszcie, miejsca ekspresji COX-3 nie wydają się dobrze pasować do miejsc związanych z gorączką, a białko powinno być obecne w podwzgórzu, a nie w korze mózgowej . Wszystkie te rozważania wydają się przemawiać przeciwko COX-3 jako miejscu działania przeciwgorączkowego NLPZ i środków selektywnych wobec COX-2. Jednak wyniki można odczytać jako wskazujące, że paracetamol działa w innym miejscu niż inne NLPZ i że więcej niż jedna izoforma COX przyczynia się do odpowiedzi gorączkowej.

Wreszcie odkrycie mechanizmu zmiany ramki odczytu sprawiło, że jest wysoce nieprawdopodobne, aby COX-3 odgrywał rolę w stanach zapalnych i gorączce u ludzi.

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=COX-3&oldid=1132557438 ”