Bevirimat
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | PA-457; Kwas 3-O-(3',3'-dimetylosukcynylo)- betulinowy |
Drogi podania |
Doustny |
| Kod ATC |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Metabolizm | Glukuronidacja wątroby ( za pośrednictwem UGT1A3 ) |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 56,3 do 69,5 godzin |
| Wydalanie | kał |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.125.475 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 36 H 56 O 6 |
| Masa cząsteczkowa | 584,838 g · mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?)
| |
Bevirimat (kod badania MPC-4326 ) to lek przeciw HIV pochodzący ze związku podobnego do kwasu betulinowego , po raz pierwszy wyizolowanego z chińskiego zioła Syzygium claviflorum . Uważa się, że hamuje HIV za pomocą nowego mechanizmu, tak zwanego hamowania dojrzewania. Obecnie nie jest przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). Został pierwotnie opracowany przez firmę farmaceutyczną Panacos i przeszedł fazę IIb badań klinicznych . Firma Myriad Genetics ogłosiła 21 stycznia 2009 r. nabycie wszelkich praw do bevirimatu za 7 mln USD. W dniu 8 czerwca 2010 r. Myriad Genetics ogłosiła, że wstrzymuje rozwój inhibitorów dojrzewania , w tym bevirimatu, aby bardziej skoncentrować się na swojej ofercie onkologicznej.
Farmakokinetyka
Według jedynego obecnie dostępnego badania „średni okres półtrwania bevirimatu w końcowej fazie eliminacji wynosił od 56,3 do 69,5 godzin, a średni klirens od 173,9 do 185,8 ml/godzinę”.
Mechanizm akcji
Podobnie jak inhibitory proteazy , bevirimat i inne inhibitory dojrzewania zakłócają przetwarzanie przez proteazę prekursora poliproteiny wirusa HIV, który został niedawno poddany translacji , zwanego gag . Gag jest niezbędnym białkiem strukturalnym wirusa HIV. Gag podlega łańcuchowi interakcji zarówno ze sobą, jak iz innymi czynnikami komórkowymi i wirusowymi, aby zebrać zakaźne cząsteczki wirusa. Składanie wirusa HIV to dwuetapowy proces obejmujący pośredni niedojrzały kapsyd, który przechodzi strukturalnie dramatyczne dojrzewanie w celu uzyskania zakaźnej cząstki. W tej zmianie pośredniczy wirusowa proteaza, która rozszczepia prekursor poliproteiny Gag, umożliwiając uwolnionym częściom ponowne złożenie się w celu utworzenia rdzenia dojrzałej cząsteczki wirusa. Bevirimat zapobiega tej replikacji wirusa, specyficznie hamując odszczepianie białka kapsydu (CA) od białka rozdzielającego SP1. Po pierwsze, bevirimat wnika do rosnącej cząsteczki wirusa, gdy pączkuje z zakażonej komórki i wiąże się z polipeptydem Gag w miejscu cięcia CA/SP1. Zapobiega to rozszczepianiu CA-SP1 przez enzym proteazę. Ponieważ białko kapsydu pozostaje związane z SP1, rdzeń cząsteczki wirusa nie może się skompresować do normalnego, dojrzałego kształtu, co ma kluczowe znaczenie dla zakaźności, co skutkuje uwolnieniem niedojrzałej, niezakaźnej cząstki.
Metabolizm
Stwierdzono, że bevirimat nie hamuje układu cytochromu P450 ani nie wchodzi w interakcje z ludzką P-glikoproteiną. Niespreparowany bevirimat nie jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego do krwi. Niektóre z mniej pożądanych właściwości niespreparowanego bevirimatu i jego soli obejmują: niewystarczającą biodostępność, słabą rozpuszczalność kompozycji farmaceutycznej w płynie żołądkowym, niewystarczającą dyspersję bevirimatu w płynie żołądkowym, poniżej standardowego długoterminowego profilu bezpieczeństwa dla doustnych postaci dawkowania, poniżej standardowego długoterminowego profilu bezpieczeństwa stabilność chemiczna i fizyczna ostatecznej postaci dawkowania, tendencja do przekształcania się w formy metastabilne, długie czasy rozpuszczania dla doustnych postaci dawkowania oraz wytrącanie w płynach żołądkowych lub jelitowych. Wykazano, że niektóre kompozycje farmaceutyczne preparowanego bevirimatu mają lepsze właściwości niż nieformowany bevirimat. Niektóre z tych właściwości obejmują: ulepszoną biodostępność, ulepszoną rozpuszczalność kompozycji w soku żołądkowym, ulepszoną dyspersję bevirimatu w soku żołądkowym, ulepszone bezpieczeństwo doustnych postaci dawkowania, ulepszoną stabilność chemiczną i fizyczną doustnej postaci dawkowania, zmniejszoną konwersję do postaci metastabilnych, i zmniejszona szybkość wytrącania w soku żołądkowym. Bevirimat wchłaniał się szybko po podaniu doustnym, osiągając wykrywalne stężenia w osoczu w ciągu 15 minut po podaniu, a maksymalne stężenie w osoczu osiągano po około jednej do trzech godzin po podaniu. Osocze miało średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu w zakresie od 58 do 80 godzin. Ten długi okres półtrwania bevirimatu przemawia za dawkowaniem raz na dobę. Eliminacja bevirimatu odbywa się głównie drogą wątrobowo-żółciową, przy czym wydalanie przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki.
Toksyczność i skutki uboczne
Badania przedkliniczne nie wykazały żadnych oznak, że bevirimat może wiązać się z jakimikolwiek szczególnymi obawami dotyczącymi bezpieczeństwa, które ograniczałyby jego zastosowanie kliniczne. Badania przedkliniczne in vitro na komórkach ludzkich sugerują, że bevirimat powinien mieć niski potencjał cytotoksyczności. Nie ma dowodów na jakąkolwiek toksyczność reprodukcyjną lub rozwojową i nie jest immunotoksyczny. Bevirimat był początkowo oceniany pod kątem bezpieczeństwa i farmakokinetyki w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z pojedynczą dawką u zdrowych ochotników. Podawano go w postaci roztworu doustnego w dawkach 25, 50, 100 i 250 mg. Stężenia w osoczu były proporcjonalne do dawki, a związek uznano za bezpieczny i dobrze tolerowany, bez toksyczności ograniczającej dawkę i poważnych działań niepożądanych. W jednym badaniu klinicznym bóle głowy były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym bevirimatu, zgłaszanym przez czterech uczestników otrzymujących bevirimat i jednego placebo. Drugim najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym był dyskomfort w gardle u dwóch uczestników stosujących bevirimat. Nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych, wszystkie zgłaszane działania niepożądane były łagodne i żaden z uczestników nie przerwał stosowania bevirimatu z powodu działań niepożądanych.
Opór
Badania in vitro wykazały, że obecność wielu polimorfizmów pojedynczych nukleotydów w miejscu cięcia CA/SP1 skutkowała opornością na bewirimat. Jednak mutacji w tych miejscach nie stwierdzono w badaniach klinicznych fazy I i II. Zamiast tego wiadomo, że mutacje w motywie glutaminy-waliny-treoniny (QVT) peptydu SP1 powodują oporność na bevirimat. Ponadto wykazano, że mutacje V362I nadają silną oporność na bevirimat, podczas gdy mutacje S373P i I376V mogą nadawać niską oporność na bevirimat. Dalszą komplikacją stosowania bevirimatu jest to, że ponieważ bevirimat celuje w miejsce cięcia CA/SP1, może być również stosowany w leczeniu pacjentów opornych na inhibitory proteazy. Z wyjątkiem A364V, wykazano, że mutacje w miejscu cięcia CA/SP1 powodują deficyty sprawności w połączeniu z opornością na inhibitory proteazy. Sugeruje to, że mutacje te mogą rozwijać się powoli. Wykazano, że oporność na inhibitory proteazy może skutkować zwiększeniem częstości występowania mutacji w obrębie motywu QVT znajdującego się poniżej.
Badania kliniczne
opublikowano niektóre wyniki badania fazy IIb . Thomson Financial News poinformował, że „niektórzy pacjenci reagują„ bardzo dobrze ”na lek, podczas gdy inna populacja„ nie reaguje tak dobrze na obecne poziomy dawek ”. Panacos powiedział, że zamierza dodać grupę do badania przy wyższej dawce. Producent leku, Panacos, stwierdził, że sukces bevirimatu zależy od konkretnego wirusa HIV pacjenta, który nie ma określonej grupy mutacji genetycznych w białku Gag wirusa HIV. Kiedy ocenili wirusa uczestników badania i stwierdzili, że odpowiedź wirusologiczna uczestnika zależała w dużej mierze od tego, czy białko Gag wirusa uczestnika miało polimorfizmy - wielokrotne mutacje w strukturze białka. Po pobraniu próbek wirusa od 100 pacjentów w bazie danych firmy okazało się, że około 50 procent nie ma polimorfizmów Gag, co oznacza, że około 50 procent prawdopodobnie dobrze zareaguje na lek.