Miltefosyna

Miltefosyna
Miltefosine structure.svg
Miltefosine-3D-bs-17.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Impavido, Miltex i inne
AHFS / Drugs.com Monografia
Dane licencyjne

Drogi podania 		Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność Wysoki
Wiązanie białek ~98%
Metabolizm Wolna czynność wątroby (niezależna od CYP )
Okres półtrwania w fazie eliminacji 6 do 8 dni i 31 dni
Wydalanie Przede wszystkim fekalia
Identyfikatory
  • 2-(heksadekoksy-oksydo-fosforylo)oksyetylotrimetyloazan
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
Bank Leków
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.151.328 Edit this at Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 21 H 46 N O 4 P
Masa cząsteczkowa 407,576 g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Temperatura topnienia 232 do 234 ° C (450 do 453 ° F)
  • [O-]P(=O)(OCCCCCCCCCCCCCCC)OCC[N+](C)(C)C
  • InChI=1S/C21H46NO4P/c1-5-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-20-25-27(23,24)26-21- 19-22(2,3)4/h5-21H2,1-4H3  check Y
  • Klucz:PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N  check Y
  ☒check N Y (co to jest?)   

Miltefosine , sprzedawana między innymi pod nazwą handlową Impavido , jest lekiem stosowanym głównie w leczeniu leiszmaniozy i infekcji wolno żyjących ameb , takich jak Naegleria fowleri i Balamuthia mandrillaris . Obejmuje to trzy formy leiszmaniozy: skórną , trzewną i śluzówkową. Może być stosowany z liposomalną amfoterycyną B lub paromomycyną . Jest przyjmowany doustnie.

Częste działania niepożądane obejmują wymioty , ból brzucha, gorączkę , bóle głowy i pogorszenie czynności nerek. Poważniejsze działania niepożądane mogą obejmować zespół Stevensa-Johnsona lub małą liczbę płytek krwi . Wydaje się, że stosowanie w czasie ciąży szkodzi dziecku i nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią . Jak to działa, nie jest do końca jasne.

Miltefosine została po raz pierwszy wyprodukowana na początku lat 80. XX wieku i badana jako lek na raka . Kilka lat później okazało się, że jest przydatny w leczeniu leiszmaniozy i został dopuszczony do tego użytku w 2002 roku w Indiach. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia .

Zastosowania medyczne

Leiszmanioza

Miltefosine jest stosowana głównie w leczeniu leiszmaniozy trzewnej i skórnej z Nowego Świata i przechodzi badania kliniczne tego zastosowania w kilku krajach. Lek ten jest obecnie wymieniony jako podstawowy lek do leczenia leiszmaniozy na Modelowej Liście Podstawowych Leków WHO. Kilka środków medycznych ma pewną skuteczność przeciwko leiszmaniozie trzewnej lub skórnej, jednak badanie z 2005 roku wykazało, że miltefozyna jest jedynym skutecznym doustnym lekiem na obie formy leiszmaniozy.

Infekcje ameby

Miltefosyna była z powodzeniem stosowana w niektórych przypadkach bardzo rzadkiej, ale wysoce śmiertelnej infekcji mózgu wywołanej przez amebę Naegleria fowleri , nabytej przez wodę dostającą się do nosa podczas zanurzenia w zanieczyszczonej wodzie. Ma status leku sierocego w Stanach Zjednoczonych na zapalenie rogówki acanthamoeba i pierwotne pełzakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (PAM).

Ciąża i karmienie piersią

Miltefosyna jest wymieniona przez FDA jako ciąża kategorii D. Oznacza to, że istnieją oparte na dowodach dane dotyczące działań niepożądanych, pochodzące z doświadczeń badawczych lub marketingowych, lub z badań nad szkodliwym wpływem na płód ludzki na ludziach. Pomimo tych dowodów potencjalne korzyści miltefosyny mogą uzasadniać stosowanie leku u kobiet w ciąży pomimo potencjalnego ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Podczas przyjmowania miltefozyny i 5 miesięcy po zakończeniu leczenia należy stosować skuteczną antykoncepcję . Jego stosowanie podczas karmienia piersią jest najprawdopodobniej niebezpieczne.

Przeciwwskazania

Miltefosyna jest przeciwwskazana u osób z nadwrażliwością na ten lek, kobiet w ciąży i osób z zespołem Sjögrena-Larssona . Jest embriotoksyczny i fetotoksyczny u szczurów i królików oraz teratogenny u szczurów, ale nie u królików. Dlatego jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży, a antykoncepcja jest wymagana po zakończeniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym.

Skutki uboczne

Częstymi działaniami niepożądanymi leczenia miltefozyną są nudności i wymioty , które występują u 60% osób. Inne częste działania niepożądane to zawroty głowy, ból głowy i senność w ciągu dnia.

Poważne działania niepożądane obejmują wysypkę, biegunkę i zapalenie stawów. Działania niepożądane są bardziej nasilone u kobiet i małych dzieci. Ogólne efekty są dość łagodne i łatwo odwracalne.

Mechanizm akcji

Miltefozyna działa głównie na Leishmania , wpływając na stadia promastigota i amastigota gatunku. Miltefozyna oddziałuje z lipidami, hamując oksydazę cytochromu c i powodując śmierć komórkową podobną do apoptozy. Może to wpływać na integralność błony i funkcję mitochondriów pasożyta. [ potrzebne źródło ]

Historia

Rak

Chociaż początkowo był badany jako lek przeciwnowotworowy, ze względu na skutki uboczne nigdy nie był używany do tego celu.

Fosfolipidy z grupy alkilofosfocholin były znane od wczesnych lat 80. XX wieku, szczególnie pod względem ich powinowactwa wiązania z jadem kobry . W 1987 r. stwierdzono, że fosfolipidy są silnymi toksynami w hodowli komórek białaczkowych . Wstępne badanie aktywności przeciwnowotworowej in vivo wykazało pozytywny wynik, ale tylko przy wysokich dawkach i wysokiej toksyczności. W tym samym czasie w Niemczech Hansjörg Eibl z Instytutu Chemii Biofizycznej Maxa Plancka i Clemens Unger z Uniwersytetu w Getyndze wykazali, że aktywność przeciwnowotworowa analogu fosfolipidu, miltefozyny (wówczas znanej jako heksadecylofosfocholina) była rzeczywiście specyficzna dla nowotworu. Był wysoce skuteczny przeciwko rakowi sutka wywołanemu przez metylonitrozomocznik , ale mniej w przypadku przeszczepialnych raków sutka i autochtonicznych mięsaków wywołanych przez benzo(a)piren , i stosunkowo nieaktywny w stosunku do mięsaka mięsaka Walkera 256 i autochtonicznych nowotworów okrężnicy wywołanych przez acetoksymetylometylonitrozoaminę szczurów. Następnie stwierdzono, że miltefozyna była strukturalnie wyjątkowa wśród lipidów o właściwościach przeciwnowotworowych, ponieważ nie zawiera glicerolu , jest wysoce selektywna względem typów komórek i działa poprzez inny mechanizm.

Leiszmanioza

Londyńskiej Szkoły Higieny i Medycyny Tropikalnej donieśli, że miltefosyna ma również działanie przeciwleiszmanialne. Związek był skuteczny przeciwko amastigotom Leishmania donovani w hodowanych mysich makrofagach otrzewnowych w dawce 12,8 mg/kg/dzień w ciągu pięciu dni. Priorytetowo potraktowano jednak opracowanie związku przeciw przerzutom raka piersi do skóry . W 1992 roku opublikowano nowe badania, w których związek był wysoce skuteczny u myszy przeciwko różnym stadiom cyklu życiowego różnych gatunków Leishmania i faktycznie był silniejszy niż konwencjonalna terapia stiboglukonianem sodu o współczynnik ponad 600. Wyniki pierwszego Badania kliniczne na ludziach zostały zgłoszone u indyjskich pacjentów z przewlekłą leiszmaniozą z dużym powodzeniem i bezpieczeństwem. Ten obiecujący rozwój zaowocował wyjątkową współpracą w ramach partnerstwa publiczno-prywatnego pomiędzy ASTA Medica (później Zentaris GmbH), Światową Organizacją Zdrowia (WHO) Specjalny Program Badań i Szkoleń w zakresie Chorób Tropikalnych oraz Rząd Indii . Ostatecznie kilka udanych badań fazy II i III doprowadziło do zatwierdzenia miltefosyny w 2002 roku jako pierwszego i jedynego doustnego leku na leiszmaniozę.

Naegleria fowleri i Acanthamoeba

W 2013 roku amerykańskie Centra Kontroli i Prewencji Chorób zaleciły miltefosynę w leczeniu wolno żyjących infekcji ameb, takich jak ziarniniakowe pełzakowe zapalenie mózgu i pierwotne pełzakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych , dwie śmiertelne choroby pierwotniakowe. Historycznie rzecz biorąc, odnotowano tylko cztery osoby, które przeżyły ze 138 potwierdzonych infekcji w Ameryce Północnej. Jeden Amerykanin przeżył infekcję w 1978 r., A jedna osoba z Meksyku w 2003 r. W 2013 r. dwoje dzieci przeżyło i wyzdrowiało z pierwotnego pełzakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych po leczeniu miltefozyną. W 2016 roku po leczeniu miltefozyną kolejne dziecko stało się czwartą osobą w Stanach Zjednoczonych, która przeżyła Naegleria fowleri .

Społeczeństwo i kultura

Dostępność

Od 2017 roku Miltefosine jest dostępna na rynku w Stanach Zjednoczonych za pośrednictwem firmy Profounda. Wcześniej można było go uzyskać tylko z CDC do użytku awaryjnego w ramach protokołu IND o rozszerzonym dostępie do leczenia infekcji wolno żyjących ameb (FLA): pierwotnego pełzakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Naegleria fowleri i ziarniniakowego pełzakowego zapalenia mózgu wywołanego przez gatunki Balamuthia mandrillaris i Acanthamoeba . Miltefosine jest prawie wyłącznie produkowana przez prywatną firmę farmaceutyczną Profounda.

Ekonomia

W krajach rozwijających się kurs leczenia kosztuje od 65 do 150 USD. W krajach rozwiniętych leczenie może być od 10 do 50 razy większe.

Dalsze badania

Działa na niektóre bakterie i grzyby , a także na ludzką przywrę Schistosoma mansoni i na roznoszącego ją ślimaka Biomphalaria alexandrina .

Działanie przeciwpierwotniacze i przeciwgrzybicze

Miltefosine jest badana przez naukowców zainteresowanych znalezieniem metod leczenia infekcji, które stały się oporne na istniejące leki. Badania na zwierzętach i in vitro sugerują, że może mieć szerokie właściwości przeciwpierwotniakowe i przeciwgrzybicze:

  • Badania na zwierzętach sugerują, że miltefozyna może być również skuteczna przeciwko Trypanosoma cruzi , pasożytowi odpowiedzialnemu za chorobę Chagasa .
  • Kilka badań wykazało, że lek jest skuteczny przeciwko rodzajom grzybów: Cryptococcus neoformans , Candida , Aspergillus i Fusarium .
  • in vitro z 2006 roku wykazało, że miltefosyna jest skuteczna przeciwko opornym na metronidazol wariantom Trichomonas vaginalis , pierwotniakowej chorobie przenoszonej drogą płciową.
  • że bromek cetrimonium , związek spokrewniony z miltefozyną, wykazuje silną aktywność in vitro przeciwko Plasmodium falciparum .
  • Test in vitro przeprowadzony w 2006 roku wykazał, że miltefozyna jest skuteczna przeciwko śmiercionośnym pierwotniakom, Naegleria fowleri , Balamuthia mandrillaris i Acanthamoeba . Jednak późniejsze badania wykazały, że nie jest tak silny jak inne leki, takie jak chlorpromazyna i octan diminazenu (Berenil).
  • W 2013 roku pojawiły się doniesienia o niepowodzeniu miltefozyny w leczeniu leiszmaniozy. Chociaż lekooporność , badania przeprowadzone w 2014 roku wykazały, że miltefozyna nie jest tak skuteczna u dzieci, najprawdopodobniej w związku z brakiem ekspozycji na lek u dzieci. Co więcej, wydaje się, że mężczyźni również mają większe prawdopodobieństwo nawrotu.
  • in vitro z 2012 roku wykazało, że miltefosyna ma obiecujące działanie przeciwko biofilmom Candida albicans .

Aktywność przeciw HIV

makrofagi zakażone wirusem HIV , które odgrywają rolę in vivo jako długowieczne rezerwuary HIV-1. Białko HIV Tat aktywuje sprzyjający przetrwaniu szlak PI3K / Akt w pierwotnych ludzkich makrofagach. Miltefosyna działa poprzez hamowanie szlaku PI3K/Akt , usuwając w ten sposób zakażone makrofagi z krążenia, bez wpływu na zdrowe komórki. Znacząco zmniejsza replikację HIV-1 w kokulturach ludzkich komórek dendrytycznych (DC) i limfocytów T CD4 + , co wynika z szybkiego wydzielania czynników rozpuszczalnych i jest związane z indukcją interferonu typu I ( IFN) w komórkach ludzkich.

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Miltefosine&oldid=1136349733 ”