apricytabina
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
Drogi podania |
Doustny |
| Kod ATC |
|
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 65 do 80% |
| Wiązanie białek | < 4% |
| Metabolizm | Do trójfosforanu apricytabiny |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 6 do 7 godzin (trifosforan) |
| Wydalanie | Nerkowy |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 8 H 11 N 3 O 3 S |
| Masa cząsteczkowa | 229,25 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?)
| |
Apricytabina ( INN , o nazwach kodowych AVX754 i SPD754 , czasami w skrócie ATC ) jest eksperymentalnym nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) przeciwko HIV . Jest strukturalnie spokrewniony z lamiwudyną i emtrycytabiną i podobnie jak te jest analogiem cytydyny .
Historia
Po raz pierwszy został opracowany przez BioChem Pharma (gdzie nosił nazwę BCH10618). BioChem Pharma została następnie sprzedana firmie Shire Pharmaceuticals (gdzie apricytabina nosiła nazwę SPD754). Shire następnie sprzedał prawa do opracowania leku australijskiej firmie farmaceutycznej Avexa Pharmaceuticals. Od 2009 roku apricytabina zakończyła badanie kliniczne III fazy i uzyskała status szybkiej ścieżki od Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków .
Firma Avexa ogłosiła swoją decyzję o zakończeniu prac nad apricytabiną w maju 2010 r., nad którą firma Avexa wydała ponad 100 mln dolarów australijskich (90 mln dolarów) na opracowanie i która znajdowała się w końcowym z trzech etapów badań pacjentów, zwykle wymaganych do zatwierdzenia przez amerykańskie organy regulacyjne. Przyczyny zamknięcia obejmowały niemożność znalezienia partnerów komercyjnych do globalnej licencji, obawy dotyczące ochrony prawnej leku na rynku amerykańskim oraz trudności w potwierdzeniu skuteczności leku u pacjentów, u których inne leki retrowirusowe maskowały kluczowe wskaźniki.
W marcu 2011 roku firma ogłosiła na Australijskiej Giełdzie Papierów Wartościowych, że FDA zgodziła się, aby przed zatwierdzeniem wymagany był nowy, krótszy, pojedynczy projekt badania fazy III, obejmujący około 300 pacjentów, którym podawano dawki przez 2 tygodnie. Podobna umowa z EMA została ogłoszona w marcu 2012 roku.
W listopadzie 2011 r. firma starała się rozszerzyć swoje patenty na apricytabinę i prowadziła rozmowy na temat szybkiej ścieżki zatwierdzenia z europejskimi organami regulacyjnymi. Firma wskazała również, że badania kliniczne wykazały lepsze niż oczekiwano wyniki jednoczesnego podawania leku wraz z dwoma innymi lekami dostępnymi na rynku w porównaniu z lekami z lamiwudyną , innym NRTI.
Najnowsza aktualizacja firmy Avexa z 2013 roku informowała, że lek nadal znajduje się w fazie badań IIb i nie rozpoczął jeszcze fazy III.
Dawkowanie
W monoterapii 1200 mg apricytabiny na dobę zmniejszało miano wirusa nawet o 1,65 log (45-krotnie) w małym, 10-dniowym randomizowanym badaniu kontrolowanym . W późniejszych badaniach stosowano dawkę 800 mg dwa razy dziennie.
Niekorzystne skutki
Wydaje się, że apricytabina jest dobrze tolerowana. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z jego stosowaniem były bóle głowy (chociaż nie było znaczącej różnicy między uczestnikami, którzy przyjmowali apricytabinę i placebo ) , przekrwienie błony śluzowej nosa i ból mięśni. W sześciomiesięcznym badaniu częstymi działaniami niepożądanymi były nudności , biegunka , podwyższony poziom trójglicerydów we krwi i infekcja górnych dróg oddechowych — podobnie jak w przypadku lamiwudyny; apricytabiny nie wiązało się z nieprawidłowym poziomem lipazy , zahamowaniem czynności szpiku kostnego ani toksycznością dla wątroby i nerek . W żadnym z badań żaden pacjent nie musiał przerywać przyjmowania apricytabiny z powodu działań niepożądanych.
Lekooporność
W warunkach in vitro aprycytabina jest skuteczna przeciwko szczepom wirusa opornym na NRTI (lamiwudynę i zydowudynę ) , w tym M184V i wielokrotnym mutacjom analogów tymidyny (TAM).
We wczesnych badaniach nie zaobserwowano mutacji powodujących lekooporność. Nowsze badania wykazały, że apricytabina może indukować mutacje K65R, powodując oporność na didanozynę i tenofowir .
W badaniach klinicznych apricytabina była dobra w zmniejszaniu miana wirusa, najwyraźniej wywierając niewielką presję selekcyjną, co skutkowało brakiem dalszych mutacji u wcześniej leczonych pacjentów z powszechnymi wcześniej istniejącymi mutacjami, w tym M184V lub K65R lub TAM (M41L, M184V, i T215Y).