kabotegrawir
.svg) | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Apretude, Cabenuva, Vocabria |
| Inne nazwy | S/GSK1265744, GSK744 |
| AHFS / Drugs.com | Szczegółowe informacje dla konsumentów firmy Micromedex |
| MedlinePlus | a621010 |
| Dane licencyjne |
|
| Kategoria ciąży |
|
Drogi podawania |
Doustnie , domięśniowo |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Wiązanie białek | >99% |
| Metabolizm | UGT1A1 |
| Metabolity | glukuronid |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji |
tabletki: 41 godzin iniekcja: 5,6–11,5 tygodnia |
| Wydalanie | 47% z kałem, 27% z moczem |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS |
|
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków |
|
| ChemSpider | |
| UNII |
|
| KEGG | |
| CHEBI |
|
| CHEMBL |
|
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.306.452 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 19 H 17 F 2 N 3 O 5 |
| Masa cząsteczkowa | 405,358 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) |
|
| |
| |
Cabotegravir , sprzedawany między innymi pod marką Vocabria , jest lekiem przeciwretrowirusowym stosowanym w leczeniu HIV/AIDS . Jest dostępny w postaci tabletek i zastrzyków domięśniowych , a także w postaci zastrzyków z rylpiwiryną pod marką Cabenuva.
Jest inhibitorem integrazy o strukturze karbamoilopirydonu podobnej do struktury dolutegrawiru .
W grudniu 2021 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła kabotegrawir do profilaktyki przedekspozycyjnej (PrEP) u osób z grupy ryzyka pod marką Apretude .
Zastosowania medyczne
Kabotegrawir w skojarzeniu z rylpiwiryną jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych. Wstrzyknięcie złożone jest przeznaczone do leczenia podtrzymującego osób dorosłych z niewykrywalnym poziomem wirusa HIV we krwi ( miano wirusa poniżej 50 kopii/ml) przy obecnym leczeniu przeciwretrowirusowym oraz gdy wirus nie rozwinął oporności na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy ( NNRTI) i inhibitory przenoszenia nici integrazy . Tabletki służą do sprawdzenia, czy dana osoba toleruje leczenie przed rozpoczęciem terapii iniekcyjnej.
Te dwa leki są pierwszymi lekami przeciwretrowirusowymi, które są dostępne w postaci długo działającego preparatu do wstrzykiwań.
Kabotegrawir (Apretude) jest wskazany do stosowania u osób z grupy ryzyka ważących co najmniej 35 kilogramów (77 funtów) w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia wirusem HIV drogą płciową.
Przeciwwskazania i interakcje
Kabotegrawiru nie wolno łączyć z lekami takimi jak ryfampicyna , ryfapentyna , karbamazepina , okskarbazepina , fenytoina lub fenobarbital , które indukują enzym UGT1A1 . Leki te znacznie zmniejszają stężenie kabotegrawiru w organizmie i tym samym mogą zmniejszać jego skuteczność. Dodatkowo indukują enzym CYP3A4 , co prowadzi do zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w organizmie. Ponadto pacjentki karmiące piersią lub planujące karmienie piersią nie powinny przyjmować kabotegrawiru, ponieważ nie wiadomo, czy przenika on do mleka matki.
Niekorzystne skutki
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi terapii skojarzonej z rylpiwiryną we wstrzyknięciach są reakcje w miejscu wstrzyknięcia (do 84% pacjentów), takie jak ból i obrzęk , a także ból głowy (do 12%) oraz gorączka lub uczucie gorąca (w 10%). W przypadku tabletek ból głowy i uczucie gorąca były nieco rzadsze. Mniej powszechnymi działaniami niepożądanymi (poniżej 10%) w przypadku obu preparatów są zaburzenia depresyjne , bezsenność i wysypki .
Farmakologia
Mechanizm akcji
Kabotegrawir jest inhibitorem przenoszenia nici integrazy . Oznacza to, że blokuje enzym integrazę wirusa HIV , zapobiegając w ten sposób integracji jego genomu z DNA komórek ludzkich . Ponieważ jest to niezbędny krok do replikacji wirusa , jego dalsze rozprzestrzenianie się jest utrudnione.
Farmakokinetyka
Po przyjęciu doustnym kabotegrawir osiąga najwyższe stężenie w osoczu krwi po trzech godzinach. Przyjmowanie leku razem z jedzeniem nieznacznie zwiększa jego stężenie we krwi, ale nie ma to znaczenia klinicznego. Po wstrzyknięciu do mięśnia kabotegrawir jest powoli wchłaniany do krwioobiegu, osiągając najwyższe stężenie w osoczu krwi po około siedmiu dniach.
Ponad 99% substancji wiąże się z białkami osocza . Lek jest inaktywowany w organizmie na drodze glukuronidacji , głównie przez enzym UGT1A1 oraz w znacznie mniejszym stopniu przez UGT1A9 . Jednak ponad 90% krążącej substancji to niezmieniony kabotegrawir. Biologiczny okres półtrwania wynosi 41 godzin dla tabletek i od 5,6 do 11,5 tygodni dla iniekcji.
Eliminacja była badana tylko po podaniu doustnym : Większość leku jest wydalana z kałem w postaci niezmienionej (47%). Nie wiadomo, ile z tej ilości pochodzi z żółcią , a ile nie zostało wchłonięte. (Żółć faktycznie zawiera glukuronid, ale może on zostać ponownie rozbity w świetle jelita, dając substancję macierzystą, którą obserwuje się w kale). W mniejszym stopniu jest wydalany z moczem (27%), prawie wyłącznie jako glukuronid.
Farmakogenomika
Osoby wolno metabolizujące UGT1A1 mają 1,3- do 1,5-krotnie zwiększone stężenie kabotegrawiru w organizmie. Nie uważa się tego za klinicznie istotne.
Chemia
Kabotegrawir jest białym lub prawie białym, krystalicznym proszkiem, który jest praktycznie nierozpuszczalny w roztworach wodnych poniżej pH 9 i słabo rozpuszczalny powyżej pH 10. Ma lekko kwaśny odczyn p Ka wynoszący dla 7,7 dla kwasu enolowego i 1,1 (obliczony) karboksyamid . _ Cząsteczka ma dwa asymetryczne atomy węgla; w leku występuje tylko jedna z czterech możliwych konfiguracji.
Sformułowanie
W badaniach środek był pakowany w nanocząsteczki (GSK744LAP) nadające biologiczny okres półtrwania od 21 do 50 dni [ potrzebne źródło ] po podaniu pojedynczej dawki. Dostępny na rynku zastrzyk osiąga długi okres półtrwania nie dzięki nanocząsteczkom, ale dzięki zawiesinie wolnego kwasu kabotegrawiru. Tabletki zawierają sodową kabotegrawiru .
Historia
Kabotegrawir był badany w badaniach klinicznych HPTN 083 i HPTN 084. W 2020 roku Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) wydał pozytywną opinię, rekomendując przyznanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu leku produkt Vocabria przeznaczony do leczenia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) w skojarzeniu z iniekcją rylpiwiryny. EMA zaleciła również wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu rylpiwiryny i kabotegrawiru we wstrzyknięciach do jednoczesnego stosowania w leczeniu osób zakażonych wirusem HIV-1. Kabotegrawir został dopuszczony do użytku medycznego w Unii Europejskiej w grudniu 2020 roku.
Zimbabwe stało się pierwszym krajem afrykańskim , który zatwierdził lek w październiku 2022 r.
Społeczeństwo i kultura
Nazwy
Cabotegravir to nazwa przyjęta w Stanach Zjednoczonych (USAN) i niezastrzeżona nazwa międzynarodowa (INN).
Badania
Profilaktyka przedekspozycyjna
W 2020 roku opublikowano wyniki niektórych badań wykazujących sukces w stosowaniu kabotegrawiru do wstrzykiwań w długo działającej profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) z większą skutecznością niż połączenie emtrycytabiny / tenofowiru, które było wówczas szeroko stosowane w PrEP.
Bezpieczeństwo i skuteczność kabotegrawiru w zmniejszaniu ryzyka zakażenia wirusem HIV oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach, w których porównywano kabotegrawir z emtrycytabiną/tenofowirem, doustnym lekiem stosowanym raz dziennie na HIV PrEP. Badanie 1 obejmowało niezakażonych wirusem HIV mężczyzn i transpłciowe kobiety, które uprawiają seks z mężczyznami i wykazują zachowania wysokiego ryzyka zakażenia wirusem HIV. Badanie 2 obejmowało niezakażone cispłciowe kobiety zagrożone zakażeniem wirusem HIV.
W badaniu 1 4566 cispłciowych mężczyzn i transpłciowych kobiet uprawiających seks z mężczyznami otrzymywało kabotegrawir lub emtrycytabinę z tenofowirem. W badaniu mierzono częstość zakażeń wirusem HIV wśród uczestników badania, którzy codziennie przyjmowali kabotegrawir, a następnie co dwa miesiące wstrzykiwali kabotegrawir, w porównaniu z codziennymi doustnymi dawkami emtrycytabiny/tenofowiru. Badanie wykazało, że uczestnicy, którzy przyjmowali kabotegrawir, mieli o 69% mniejsze ryzyko zakażenia wirusem HIV w porównaniu z uczestnikami, którzy przyjmowali emtrycytabinę/tenofowir.
W badaniu 2 3224 kobiet cispłciowych otrzymywało kabotegrawir lub emtrycytabinę z tenofowirem. W badaniu mierzono częstość zakażeń wirusem HIV u uczestników, którzy przyjmowali kabotegrawir doustnie i kabotegrawir w zastrzykach, w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali doustnie emtrycytabinę/tenofowir. Badanie wykazało, że uczestnicy, którzy przyjmowali kabotegrawir, mieli o 90% mniejsze ryzyko zakażenia wirusem HIV w porównaniu z uczestnikami, którzy przyjmowali emtrycytabinę/tenofowir.
W grudniu 2021 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła kabotegrawir do profilaktyki przedekspozycyjnej. FDA przyznała aprobatę Apretude firmie Viiv.
Linki zewnętrzne
- „Kabotegrawir” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
