Amyloidoza serca

Amyloidoza serca
Ludzkie serce

Amyloidoza serca to podkategoria amyloidozy , w której dochodzi do odkładania się amyloidu białkowego w mięśniu sercowym i otaczających tkankach. Amyloid, nieprawidłowo sfałdowane i nierozpuszczalne białko, może odkładać się w przedsionkach, zastawkach lub komorach serca . Złogi te mogą powodować pogrubienie różnych części serca, co prowadzi do pogorszenia czynności serca . Ogólny spadek funkcji serca prowadzi do mnóstwa objawów. Ta choroba wieloukładowa była często błędnie diagnozowana, a diagnoza pojawiała się wcześniej po śmierci podczas sekcji zwłok. Jednak ostatnie postępy technologiczne zwiększyły diagnozę choroby. Amyloidoza serca ma wiele podtypów, w tym łańcuchów lekkich , rodzinną i starczą . Jednym z najczęściej badanych typów jest amyloidoza sercowa łańcuchów lekkich. Rokowanie zależy od rozległości złogów w organizmie i rodzaju amyloidozy. Nowe metody leczenia są aktywnie badane w odniesieniu do leczenia niewydolności serca i specyficznych problemów z amyloidozą serca.

typy

Liczne podtypy amyloidozy serca mają różne cechy epidemiologiczne, diagnostyczne i prognostyczne.

Łańcuch lekki (AL-CM)

Ta stosunkowo rzadka postać amyloidozy serca występuje w przybliżeniu od sześciu do dziesięciu przypadków na 1 000 000 osób. Ten podtyp zwykle dotyka mężczyzn w wieku powyżej 60 lat i szybko postępuje. Patogeneza tej postaci wynika z agregacji łańcuchów lekkich lambda immunoglobulin . Łańcuchy te są tworzone przez nieprawidłową ekspansję komórek plazmatycznych . Z biegiem czasu te lekkie łańcuchy osadzają się w tkance śródmiąższowej w mięśniu sercowym. Badania diagnostyczne obejmują elektroforezę surowicy i moczu , badania laboratoryjne w celu określenia podwyższonego poziomu troponiny i BNP oraz EKG wykazujące niskie napięcia zespołu QRS.

Rodzinny (ATTR _m -CM)

Ten typ jest spowodowany mutacjami białek zaangażowanych w tworzenie amyloidu, w tym transtyretyny (TTR), fibrynogenu , apolipoproteiny A1 lub apolipoproteiny A2 . Ze względu na mnogość potencjalnych przyczyn genetycznych częstość występowania tej postaci jest zmienna. Zdecydowana większość rodzinnej amyloidozy serca nadal występuje po 60 roku życia. Powszechną mutacją jest genu TTR Val122Ile. Szacuje się, że 3,5–4% Afroamerykanów w Stanach Zjednoczonych ma mutację Val 122lle. Ten typ amyloidozy można zidentyfikować za pomocą testów genetycznych pod kątem mutacji białek. Aby postawić diagnozę rodzinnej amyloidozy serca, należy wykonać biopsję z oceną histologiczną. W tej ocenie histologicznej stosuje się specjalne barwniki do wizualizacji złogów amyloidu . Jednym z takich barwników jest czerwień Kongo , która wiąże się specyficznie ze złogami amyloidu i może być scharakteryzowana różnymi metodami naświetlania. W świetle spolaryzowanym złogi amyloidu wykazują patognomoniczną dwójłomność w kolorze zielonego jabłka, aw zwykłym świetle złogi będą miały jasnoróżowy kolor. Objawy rodzinnej amyloidozy koncentrują się wokół problemów neuropatologicznych i kardiologicznych. Sercowe objawy mutacji TTR występują częściej w Stanach Zjednoczonych.

Typ dziki (ATTR _wt -CM)

Ten typ jest uważany za mutację typu dzikiego, która prowadzi do rozwoju złogów TTR . Zwykle dotyka mężczyzn powyżej 70 roku życia z objawami zespołu cieśni nadgarstka . Podobnie jak w przypadku innych podtypów amyloidozy serca, do postawienia diagnozy wymagana jest biopsja. Jednak formalne rozpoznanie starczej amyloidozy serca jest rozpoznaniem wykluczającym. Biopsja z oceną histologiczną może wykluczyć podtypy łańcucha lekkiego i rodzinnego, pozostawiając diagnozę starczą. Ten typ jest często błędnie diagnozowany, jednak częstsze stosowanie rezonansu magnetycznego serca zwiększyło wskaźnik diagnozy. Ciężkość choroby jest zwykle mniejsza niż w przypadku wariantów łańcucha lekkiego i rodzinnego. Wynika to z tego, że czas potrzebny do gromadzenia złogów amyloidu jest dłuższy w wariancie starczym.

Objawy i oznaki

Objawy amyloidozy serca są połączeniem niewydolności serca i złogów amyloidu w różnych innych narządach. Odkładanie się amyloidu w sercu powoduje restrykcyjną rozkurczową niewydolność serca , która postępuje do skurczowej niewydolności serca.

Objawy sercowe obejmują:

• Duszność przy wysiłku
• Obrzęki obwodowe i wodobrzusze
• Wysięk osierdziowy
• Arytmie (wtórne do zakłócenia normalnego układu elektrycznego serca)
  • Zaburzenia rytmu przedsionków (takie jak migotanie przedsionków )
  • Bloki serca pierwszego/drugiego stopnia
• Omdlenie
• Podwyższone żyły szyjne i ciśnienie w żyłach szyjnych
• Niedokrwienie mięśnia sercowego / dławica piersiowa (wtórne do złogów amyloidu w małych tętnicach serca)
  • Zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen jest zwiększone u pacjentów z amyloidozą serca, niezależnie od zmian perfuzji wieńcowej.

U pacjentów z amyloidozą łańcuchów lekkich mogą występować złogi amyloidu w wielu różnych narządach. Odkładanie się amyloidu w innych narządach utrudnia rozpoznanie amyloidozy serca, ponieważ objawy pozasercowe maskują rozpoznanie. Objawy pozasercowe obejmują:

• Makroglossia
• Siniaki okołooczodołowe
• Utrata trzeciego i czwartego tonu serca
• choroby zakrzepowo-zatorowe
• Symetryczna neuropatia czuciowa (taka jak obustronny kanał nadgarstka)
• Niedociśnienie ortostatyczne (wtórne do neuropatii autonomicznej)
• Zespół nerczycowy (wtórny do uszkodzenia wolnych łańcuchów lekkich nerek/odkładanie się amyloidu w nerkach)

Przyczyna

Ogólną przyczyną amyloidozy serca jest nieprawidłowe fałdowanie określonego prekursora białka w zależności od typu amyloidozy. Prekursory białek obejmują łańcuchy lekkie pochodzące z immunoglobulin i transtyretyny . Nieprawidłowe sfałdowanie białka powoduje, że ma ono nierozpuszczalne beta-fałdowane arkusze, tworząc amyloid. Amyloid, agregacja lub zlepianie się białek, jest odporne na degradację przez organizm. Amyloidy to głównie fibryle , które zawierają również składnik P, apolipoproteinę , kolagen , fibronektynę i lamininę . Składnik P, białko pentameryczne , stabilizuje włókienka amyloidu, co zmniejsza ich usuwanie z organizmu. Złogi amyloidów mogą występować w całym organizmie, w tym w sercu, wątrobie, nerkach, śledzionie, nadnerczach i kościach. Złogi w przestrzeni pozakomórkowej serca mogą usztywniać serce, powodując zwężenie komór. To ograniczenie ruchu komór skutkuje zmniejszoną zdolnością serca do wydajnego pompowania, co prowadzi do różnych objawów związanych z amyloidozą serca.

Diagnoza

Echo serca 2D. Długa oś podżebrowa wykazująca silne pogrubienie komór wtórne do złogów amyloidu i nieprzystosowanej przebudowy serca, jak również wysięk osierdziowy.

Echokardiografia

Echokardiografia jest bezpieczną i nieinwazyjną metodą, za pomocą której można ocenić strukturalną i czynnościową chorobę serca. Skrobiawica objawia się pogrubieniem komór i zastawek, powiększeniem dwuprzedsionków, restrykcyjnym wzorcem napełniania, z prawidłową lub nieznacznie obniżoną czynnością skurczową i zmniejszonym napełnianiem rozkurczowym . Echo można wykorzystać do oceny rokowania choroby, mierząc różne szczepy w sercu. Amyloidoza serca powoduje określone zmiany w funkcjonowaniu serca. Echokardiografia może być wykorzystana do wykrycia tego specyficznego wzorca (względne zachowanie wierzchołkowego mięśnia sercowego ze zmniejszonym obciążeniem podłużnym w przekroju środkowym i podstawowym), który jest czuły w 90–95% i swoisty w 80–85% dla amyloidozy serca. Echokardiografia może pomóc lekarzom w postawieniu diagnozy, jednak może służyć jedynie do sugerowania choroby, a nie jej potwierdzenia, chyba że jest to amyloidoza w późnym stadium.

EKG/EKG

EKG pacjentów z amyloidozą serca zwykle wykazuje niskie napięcie w odprowadzeniach kończyn, z niezwykłą skrajną prawą osią. Zwykle występuje normalna fala P , jednak może być nieco przedłużona. U pacjentów z amyloidozą łańcuchów lekkich wzór zespołu QRS jest przekrzywiony, ze słabymi załamkami R w odprowadzeniach piersiowych.

Holter EKG może być wykorzystany do identyfikacji bezobjawowych zaburzeń rytmu serca .

EKG , wykazujące nieprawidłowości niskiego napięcia i przewodzenia, takie jak blok przedsionkowo-komorowy lub dysfunkcja węzła zatokowego .

Testy laboratoryjne

Badania laboratoryjne, w tym poziomy mocznika i kreatyniny , enzymy wątrobowe , glukoza, czynność tarczycy , pełna morfologia krwi i testy krzepnięcia. Analizę surowicy i moczu na obecność immunoglobulin monoklonalnych przeprowadza się również metodą immunofiksacji w celu wykrycia prążka monoklonalnego. Obecność prążka monoklonalnego byłaby zgodna z amyloidozą łańcuchów lekkich. W przypadku amyloidozy łańcuchów lekkich do diagnozowania i śledzenia amyloidozy można zastosować test łańcuchów lekkich wolnych od immunoglobulin w surowicy . W amyloidozie łańcuchów lekkich może występować niski poziom paraprotein .

Biomarkery serca

Istnieją dwa główne biomarkery sercowe stosowane w ocenie amyloidozy serca, troponina i N-końcowy proBNP. Zgodnie z oczekiwaniami, w przypadku uszkodzenia i dysfunkcji serca, u pacjentów z amyloidozą serca może dojść do podwyższenia tych markerów. Markery te zostały włączone do różnych systemów stopniowania/punktacji stosowanych przez lekarzy w celu określenia ciężkości choroby i rokowania.

Amyloidoza serca, barwienie H&E. Ciemnoróżowy materiał przedstawiający miocyty serca i jasnoróżowy materiał przeplatany w całości to amyloid.

Biopsje

Biopsje pozasercowe tkanek nerki, wątroby, nerwów obwodowych lub tłuszczu brzusznego można wykorzystać do potwierdzenia obecności złogów amyloidu. Złogi amyloidu w próbkach biopsyjnych potwierdza się za pomocą czerwonego barwnika Kongo , który daje zieloną dwójłomność podczas oglądania w świetle spolaryzowanym. Można również wykonać barwienie czerwienią Syriusza lub badanie mikroskopem elektronowym . Określenie typu amyloidu można przeprowadzić za pomocą technik znakowania immunohisto, jak również barwienia immunofluorescencyjnego .

W przypadku pacjentów z amyloidozą łańcuchów lekkich można przeprowadzić biopsje szpiku kostnego w celu określenia wyjściowego odsetka komórek plazmatycznych i wykluczenia szpiczaka mnogiego .

Cewnikowanie

Cewnikowanie prawego serca jest testem stosowanym do badania podwyższonego ciśnienia rozkurczowego w komorach . Ten test jest bardziej inwazyjny i byłby wykonywany po niejednoznacznych próbkach biopsji endomiokardialnej .

Rezonans magnetyczny serca

Rezonans magnetyczny serca (CMR) umożliwia pomiar grubości różnych obszarów serca. Można to wykorzystać do ilościowego określenia złogów w sercu. CMR pokazuje również charakterystykę tkanki mięśnia sercowego poprzez wzorce wzmocnień gadolinem . Jednak żadna z technik CMR nie jest w stanie definitywnie rozróżnić ATTR-CM i AL-CM.

W przypadku AL-CM 68% z nich ma symetryczny i koncentryczny przerost lewej komory . Z drugiej strony, dla ATTR-CM, 79% z nich ma asymetryczny przerost lewej komory, a 18% z nich ma symetryczny i koncentryczny przerost lewej komory.

W obrazowaniu T1-zależnym obrzęk serca można wykryć za pomocą wysokiego sygnału T1. Tymczasem powiększenie komórek serca zmniejszy sygnał T1. Wykorzystując sygnał T1, objętość zewnątrzkomórkowa (ECV) jest przydatna do określenia stopnia odkładania się amyloidu wokół komórek serca i wykrywania regresji złogów amyloidu po leczeniu. ECV jest wyższy w ATTR-CM niż w AL-CM.

W obrazowaniu T2-zależnym sygnał T2 jest zwiększony w przypadku ostrego zapalenia mięśnia sercowego (zapalenia mięśnia sercowego) i zawału mięśnia sercowego (atak serca). Sygnał T2 jest również zwiększony w AL-CM i ATTR-CM, ale sygnał jest większy w AL-CM przed rozpoczęciem chemioterapii.

Późne wzmocnienie po gadolinie (LGE) może określić nasilenie odkładania się amyloidu w tkance serca. Im wyższy sygnał LGE, tym poważniejsze zajęcie serca. Można go podzielić na trzy etapy: brak LGE, podwsierdziowy LGE i pełnej grubości (przezścienny) LGE.

Obrazowanie scyntygraficzne/radionuklidowe

Scyntygrafię można wykorzystać do pomiaru zasięgu i rozmieszczenia amyloidu w organizmie, w tym w wątrobie, nerkach, śledzionie i sercu. Znakowany radioaktywnie składnik P surowicy amyloidu można podawać pacjentowi dożylnie , a składnik P gromadzi się w złogach amyloidu proporcjonalnie do wielkości złogu. Oznakowanie składnika P można następnie zobrazować za pomocą kamery gamma .

Skany radionuklidów technetu mogą teraz niezawodnie diagnozować amyloidozę serca, przy czym niektóre metody skanowania mają czułość większą niż 99% (ale tylko 91% swoistości dla amyloidozy). W tej metodzie obrazowania znakowany radioaktywnie technet jest wstrzykiwany do organizmu, gdzie wiąże się ze złogami amyloidu w sercu. Wykonuje się kolejny skan w celu określenia, gdzie znajduje się znacznik, podkreślając w ten sposób odkładanie się amyloidu w sercu. Metoda ta pozwala na nieinwazyjne ostateczne rozpoznanie amyloidozy serca (ponieważ w przeszłości wymagana była biopsja endomiokardialna)

Spekrtometria masy

Spektrometrię mas można wykorzystać do określenia, czy białko jest amyloidozą łańcucha lekkiego, czy też rodzinną, poprzez identyfikację podjednostki białka .

Zabiegi

Leczenie różni się w zależności od rodzaju występującej amyloidozy. Większość leczenia ma na celu zachowanie funkcji serca i leczenie objawów niewydolności serca.

Leczenie łańcuchów lekkich (AL-CM): Ponieważ przyczyną tego podtypu skrobiawicy serca jest nadmierna produkcja wolnych łańcuchów lekkich, głównym celem leczenia jest zmniejszenie stężenia łańcuchów lekkich. W przypadku amyloidozy łańcuchów lekkich do monitorowania postępu amyloidozy i odpowiedzi na leczenie można zastosować testy FLC i poziomy NT-proBNP. Jednym z głównych sposobów zmniejszenia produkcji tych nadmiarowych łańcuchów lekkich jest zabicie nieprawidłowych komórek, które je wytwarzają. Środki chemioterapeutyczne, takie jak melfalan lub bortezomib, mogą być stosowane do zabijania nieprawidłowej linii komórkowej, która wytwarza wolne łańcuchy lekkie. Po chemioterapii przeszczep szpiku kostnego może być wykorzystany do przywrócenia normalnych linii komórkowych. Trwają badania nad nowszymi lekami ( iksazomib , karfilzomib , daratumumab , elotuzumab ) do leczenia szpiczaka mnogiego, które mogą pomóc w zmniejszeniu produkcji wolnych łańcuchów lekkich. Nowe dane sugerują, że ortotopowy przeszczep serca, a następnie przeszczep melfalanu i komórek macierzystych daje wyniki podobne do przeszczepu serca wskazanego w przypadku amyloidozy niezwiązanej z amyloidozą serca. W leczeniu powikłań można przepisać leki, w tym midodrynę na neuropatię autonomiczną , amiodaron dla pacjentów z migotaniem przedsionków w celu zapobiegania arytmii oraz warfarynę stosowaną po epizodzie sercowo-zatorowym. Należy unikać beta-adrenolityków ze względu na typowy objaw niedociśnienia .

rodzinne (ATTR _m -CM): W ostatnich latach nastąpił postęp w leczeniu amyloidozy rodzinnej/transtyretynowej serca, w tym metody hamowania produkcji transtyretyny, stabilizacji włókienek amyloidowych i leków, które mogą niszczyć już istniejące włókienka. W rodzinnej amyloidozie inhibitory ACE i beta-adrenolityki, jeśli nie ma neuropatii autonomicznej.

• Zahamowanie produkcji transtyretyny: przeszczep wątroby i leki zmniejszające aktywność genów transtyretyny ( patisyran i inotersen ). U pacjentów z rodzinnymi mutacjami transtyretyny przeszczep wątroby może zapewnić organizmowi źródło prawidłowej transtyretyny. Zmieniając źródło transtyretyny z pierwotnej wątroby zawierającej zmutowaną transtyretynę na zdrową wątrobę, nie będzie więcej produkcji nieprawidłowego białka. Jednak przeszczep wątroby nie cofa choroby. Celem przeszczepu wątroby jest zapobieganie dodatkowemu odkładaniu się amyloidu i zapobieganie pojawianiu się nowych objawów/powikłani. Leki te wiążą się z mRNA transtyretyny i zapobiegają wytwarzaniu białka transtyretyny, zmniejszając w ten sposób ogólną ilość transtyretyny, która może gromadzić się w organizmie.
• Stabilizacja nieprawidłowej transtyretyny: Istnieją leki, które mogą stabilizować normalnie zwiniętą transtyretynę, zapobiegając nieprawidłowemu fałdowaniu i późniejszemu odkładaniu się amyloidu. Leki te obejmują Tafamidis , NLPZ Diflunisal i AG ₁₀ . Tafamidis to lek, który wiąże się z transtyretyną i utrzymuje ją w normalnym kształcie, zapobiegając jej agregacji we włókna amyloidowe. Diflunisal i AG ₁₀ działają w podobny sposób jak Tafamidis pod względem zdolności do wiązania i stabilizacji Transtyretyny.
• Zniszczenie istniejących włókien amyloidowych: Istnieje wiele leków, które wykazują właściwości niszczące amyloid, doksycyklina , kwas tauro-ursodeoksycholowy (TUDCA) i przeciwciała monoklonalne.

Stosowanie rozruszników serca (zarówno prawej, jak i dwukomorowej) lub wszczepialnych kardiowerterów-defibrylatorów pozostaje wątpliwe w przypadku amyloidozy serca.

W 2012 roku Craig Lewis, 55-letni Teksańczyk, zgłosił się do Texas Heart Institute z ciężkim przypadkiem amyloidozy. Otrzymał eksperymentalny przeszczep sztucznego serca o ciągłym przepływie, który uratował mu życie. Lewis zmarł 5 tygodni później z powodu niewydolności wątroby po zapadnięciu w śpiączkę z powodu amyloidozy.

Rokowanie

Ogólne rokowanie zależy od stopnia dysfunkcji serca . Gorsze wyniki obserwowano, gdy echokardiografia wykazała grubość ściany lewej komory, słabą funkcję skurczową i ciężką dysfunkcję rozkurczową.

Łańcuch lekki (AL-CM) Rokowanie: W przypadku amyloidozy łańcuchów lekkich wczesne wykrycie daje największe możliwości terapii przedłużających okres remisji. Dobrze leczona amyloidoza sercowa łańcuchów lekkich ma 4-letni wskaźnik przeżycia wynoszący około 90%. U pacjentów po przeszczepie komórek macierzystych średni czas przeżycia wzrasta do 10 lat. Opracowano systemy stopniowania w celu stratyfikacji ciężkości choroby, w tym Mayo Biomarker Stage, który wykorzystuje różne biomarkery, takie jak troponina I , troponina T , BNP i NT-proBNP oraz stężenia wolnych łańcuchów lekkich.

rodzinne (ATTR _m -CM): Ze względu na dużą liczbę zmiennych zaangażowanych w ten podtyp, rokowanie różni się w zależności od konkretnego typu rodzinnej amyloidozy serca. Zmienne obejmują mutację mutacji transtyretyny w porównaniu z mutacją typu dzikiego i wiek wystąpienia objawów. W porównaniu z amyloidozą łańcuchów lekkich, podtyp rodzinny rozwija się wolniej i ma korzystniejsze rokowanie. Jednak mutacja Val 122lle (najczęstsza przyczyna rodzinnej amyloidozy serca) ma 4-letni wskaźnik przeżycia wynoszący 16% przy średniej długości 26 miesięcy. Opóźnienie rozpoznania odgrywa główną rolę w tym zmniejszonym wskaźniku przeżycia.