Antybiotyki tetracyklinowe

Szkieletowa formuła tetracykliny z atomami i czterema pierścieniami ponumerowanymi i oznaczonymi.

Tetracykliny to grupa antybiotyków o szerokim spektrum działania , które mają wspólną podstawową strukturę i są albo izolowane bezpośrednio z kilku gatunków bakterii Streptomyces , albo wytwarzane półsyntetycznie z tych izolowanych związków. Cząsteczki tetracykliny zawierają liniowo skondensowane jądro tetracykliczne (pierścienie oznaczone jako A, B, C i D), do którego przyłączone są różne grupy funkcyjne . Nazwy tetracyklin pochodzą od ich pochodzenia czterech („tetra-”) pierścieni węglowodorowych („-cykl-”) („-ine”). Są one zdefiniowane jako podklasa poliketydy , mające szkielet oktahydrotetraceno-2-karboksyamidowy i są znane jako pochodne policyklicznego naftacenokarboksyamidu. Chociaż wszystkie tetracykliny mają wspólną strukturę, różnią się od siebie obecnością chlorkowych , metylowych i hydroksylowych . Modyfikacje te nie zmieniają ich szerokiego działania przeciwbakteryjnego, ale wpływają na właściwości farmakologiczne , takie jak okres półtrwania i wiązanie z białkami w surowicy .

Tetracykliny zostały odkryte w latach czterdziestych XX wieku i wykazywały aktywność przeciwko szerokiej gamie mikroorganizmów , w tym bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym , chlamydiotom , mykoplazmatom , riketsjom i pierwotniakom pasożytniczym . Sama tetracyklina została odkryta później niż chlorotetracyklina i oksytetracyklina ale nadal jest uważany za związek macierzysty dla celów nomenklatury. Tetracykliny należą do najtańszych klas dostępnych antybiotyków i były szeroko stosowane w profilaktyce i leczeniu zakażeń u ludzi i zwierząt, a także na poziomach subterapeutycznych w paszach dla zwierząt jako stymulatory wzrostu.

Tetracykliny są raczej inhibitorami wzrostu ( bakteriostatycznymi ) niż zabójcami czynnika zakaźnego ( bakteriobójczymi ) i są skuteczne jedynie przeciwko namnażającym się mikroorganizmom. Działają krótko i pasywnie dyfundują przez kanały porynowe w błonie bakteryjnej. Hamują syntezę białek , wiążąc się odwracalnie z bakteryjną podjednostką 30S rybosomu i zapobiegając wiązaniu aminoacylo-tRNA z miejscem A rybosomu. Wiążą również w pewnym stopniu bakteryjną podjednostkę rybosomu 50S i mogą zmieniać błona cytoplazmatyczna powodująca wyciek składników wewnątrzkomórkowych z komórek bakteryjnych.

Wszystkie tetracykliny mają takie samo spektrum przeciwbakteryjne, chociaż istnieją różnice w wrażliwości gatunków na rodzaje tetracyklin. Tetracykliny hamują syntezę białek zarówno w komórkach bakteryjnych, jak i ludzkich. Bakterie mają system, który umożliwia transport tetracyklin do komórki, podczas gdy komórki ludzkie nie. Dzięki temu ludzkie komórki są oszczędzone przed wpływem tetracykliny na syntezę białek.

Tetracykliny zachowują ważną rolę w medycynie , chociaż ich przydatność została zmniejszona wraz z początkiem oporności na antybiotyki. Tetracykliny pozostają lekiem z wyboru w niektórych określonych wskazaniach. Ponieważ nie cała podana doustnie tetracyklina jest wchłaniana z przewodu pokarmowego , populacja bakterii jelitowych może stać się oporna na tetracykliny, co skutkuje nadmiernym wzrostem drobnoustrojów opornych. Uważa się, że powszechne stosowanie tetracyklin przyczyniło się do wzrostu liczby organizmów opornych na tetracykliny, co z kolei uczyniło niektóre infekcje bardziej odpornymi na leczenie. Oporność na tetracykliny jest często spowodowana nabycie nowych genów, które kodują zależny od energii wypływ tetracyklin lub białka chroniącego rybosomy bakteryjne przed działaniem tetracyklin. Ponadto ograniczona liczba bakterii nabywa oporność na tetracykliny w wyniku mutacji.

Zastosowania medyczne

Tetracykliny są ogólnie stosowane w leczeniu infekcji dróg moczowych, dróg oddechowych i jelit, a także w leczeniu chlamydii , zwłaszcza u pacjentów uczulonych na β-laktamy i makrolidy ; jednak ich stosowanie w tych wskazaniach jest mniej popularne niż kiedyś ze względu na powszechny rozwój oporności u organizmów sprawczych. Tetracykliny są szeroko stosowane w leczeniu średnio ciężkiego trądziku i trądziku różowatego ( tetracyklina , oksytetracyklina doksycyklina lub minocyklina ) . Bakterie beztlenowe nie są tak wrażliwe na tetracykliny jak bakterie tlenowe. Doksycyklina jest również stosowana w profilaktyce infekcji Bacillus anthracis ( wąglik ) i jest skuteczna przeciwko Yersinia pestis , czynnikowi zakaźnemu dżumy dymieniczej . Jest również stosowany w malarii , a także w leczeniu filariozy słoniowatej . Tetracykliny pozostają lekiem z wyboru w przypadku zakażeń wywołanych przez chlamydie ( jaglicę , papugę , zapalenie jajowodów , zapalenie cewki moczowej i zakażenie L. venereum ), riketsję ( tyfus plamisty , gorączka plamista Gór Skalistych ), brucelozę i zakażenia krętkami ( choroba z Lyme / borelioza i kiła ). Stosowane są również w medycyna weterynaryjna . Mogą odgrywać rolę w skracaniu czasu trwania i ciężkości cholery , chociaż lekooporność rośnie, a ich wpływ na ogólną śmiertelność jest kwestionowany.

Skutki uboczne

Skutki uboczne tetracyklin nie są powszechne, ale na szczególną uwagę zasługuje fototoksyczność . Zwiększa ryzyko poparzenia słonecznego pod wpływem światła słonecznego lub innych źródeł. Może to mieć szczególne znaczenie dla osób zamierzających wziąć na wakacje długoterminową doksycyklinę jako profilaktykę malarii. Mogą powodować rozstrój żołądka lub jelit, aw rzadkich przypadkach reakcje alergiczne. Bardzo rzadko silny ból głowy i problemy ze wzrokiem mogą być objawami niebezpiecznego wtórnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego , znanego również jako idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe . Tetracykliny są teratogenami ze względu na prawdopodobieństwo spowodowania przebarwień zębów u płodu, gdy rozwijają się one w okresie niemowlęcym. Z tego samego powodu tetracykliny są przeciwwskazane do stosowania u dzieci poniżej 8 roku życia. Niektórzy dorośli doświadczają również przebarwienia zębów (łagodny szary odcień) po użyciu. Można je jednak bezpiecznie stosować w pierwszych 18 tygodniach ciąży. Niektórzy pacjenci przyjmujący tetracykliny wymagają nadzoru lekarskiego, ponieważ mogą powodować stłuszczenie i toksyczność wątroby .

przestrogi

Tetracykliny powinny być stosowane ostrożnie przez osoby z zaburzeniami czynności wątroby. Ponadto, ponieważ cząsteczki są rozpuszczalne w wodzie, mogą pogorszyć niewydolność nerek (nie dotyczy to środków rozpuszczalnych w tłuszczach, doksycykliny i minocykliny ). Mogą zwiększać osłabienie mięśni w miastenii i zaostrzać toczeń rumieniowaty układowy . Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające glin i wapń zmniejszają wchłanianie wszystkich tetracyklin, a produkty mleczne znacznie zmniejszają wchłanianie wszystkich oprócz minocyklin . Produkty rozpadu tetracyklin są toksyczne i mogą powodować Zespół Fanconiego , potencjalnie śmiertelna choroba wpływająca na funkcję kanalików proksymalnych w nefronach nerki. Recepty na te leki należy wyrzucić po upływie terminu ważności, ponieważ mogą powodować hepatotoksyczność. Kiedyś uważano, że antybiotyki tetracyklinowe osłabiają skuteczność wielu rodzajów antykoncepcji hormonalnej . Ostatnie badania nie wykazały znaczącej utraty skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych podczas stosowania większości tetracyklin. Pomimo tych badań wielu lekarzy nadal zaleca stosowanie antykoncepcji mechanicznej osobom przyjmującym jakiekolwiek tetracykliny w celu zapobiegania niechcianej ciąży.

Przeciwwskazania

Należy unikać stosowania tetracyklin u kobiet w ciąży lub karmiących piersią oraz u dzieci z rozwijającymi się zębami, ponieważ mogą one powodować trwałe przebarwienia (ciemnożółto-szare zęby z ciemniejszym poziomym paskiem przechodzącym przez górne i dolne rzędy zębów) i ewentualnie wpływać na wzrost zębów i kości. Wydaje się, że stosowanie w ciągu pierwszych 12 tygodni ciąży nie zwiększa ryzyka wystąpienia jakichkolwiek poważnych wad wrodzonych. Może wystąpić niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia drobnych wad wrodzonych, takich jak przepuklina pachwinowa , ale liczba zgłoszeń jest zbyt mała, aby mieć pewność, czy rzeczywiście istnieje jakiekolwiek ryzyko. Podczas przygotowywania tetracykliny należy wziąć pod uwagę stabilność, aby uniknąć tworzenia się toksycznych epi-anhydrotetracyklin. ^{[ potrzebne źródło ]}

Mechanizm akcji

Antybiotyki tetracyklinowe są inhibitorami syntezy białek . Hamują inicjację translacji na różne sposoby, wiążąc się z podjednostką rybosomu 30S , która składa się z 16S rRNA i 21 białek. Hamują wiązanie aminoacylo-tRNA z kompleksem translacyjnym mRNA . Niektóre badania wykazały, że tetracykliny mogą wiązać się zarówno z rRNA 16S, jak i 23S. Stwierdzono również, że tetracykliny hamują metaloproteinazy macierzy . Mechanizm ten nie zwiększa ich działania antybiotycznego, ale doprowadził do szeroko zakrojonych badań nad chemicznie modyfikowanymi tetracyklinami lub CMT (takimi jak incyklinid ) w leczeniu trądziku różowatego , trądziku , cukrzycy i różnych typów nowotworów . Wykazano, że tetracykliny działają nie tylko na szerokie spektrum bakterii, ale także na wirusy, pierwotniaki pozbawione mitochondriów i niektóre stany niezakaźne. Wiązanie tetracyklin z komórkowym dsRNA (dwuniciowym RNA) może być wyjaśnieniem ich szerokiego zakresu działania. Można to również przypisać charakterowi rybosomalnych szlaków syntezy białek wśród bakterii. We wrześniu 2007 roku ogłoszono, że incyklinid jest nieskuteczny w przypadku trądziku różowatego. W kilku badaniach zbadano zmodyfikowane i niezmodyfikowane tetracykliny w leczeniu nowotworów u ludzi; spośród nich bardzo obiecujące wyniki osiągnięto za pomocą CMT-3 dla pacjentów z mięsakiem Kaposiego .

Relacja struktura-aktywność

Tetracykliny składają się ze sztywnego szkieletu z 4 skondensowanych pierścieni. Struktura pierścieni tetracyklin jest podzielona na górny obszar modyfikowalny i dolny region niemodyfikowalny. Aktywna tetracyklina wymaga podstruktury C10 fenolu, jak również podstruktury C11-C12 keto-enolu w sprzężeniu z grupą 12a-OH i podstrukturą diketo C1-C3. Usunięcie grupy dimetyloaminowej na C4 zmniejsza aktywność przeciwbakteryjną. Zastąpienie grupy karboksyloaminowej przy C2 powoduje zmniejszenie aktywności przeciwbakteryjnej, ale możliwe jest dodanie podstawników do azotu amidowego w celu uzyskania bardziej rozpuszczalnych analogów, takich jak prolek lymecyklina . Najprostszą tetracykliną o wymiernym działaniu przeciwbakteryjnym jest 6-dezoksy-6-demetylotetracyklina, a jej budowa jest często uważana za minimalny farmakofor dla antybiotyków czteropierścieniowych. C5-C9 można modyfikować w celu wytworzenia pochodnych o różnej aktywności przeciwbakteryjnej.

Mechanizm oporu

Komórki mogą stać się oporne na tetracyklinę w wyniku enzymatycznej inaktywacji tetracykliny, wypływu , ochrony rybosomów, zmniejszonej przepuszczalności i mutacji rybosomów.

Inaktywacja jest najrzadszym rodzajem oporności, w którym oksydoreduktaza zależna od NADPH , klasa destruktaz antybiotykowych, modyfikuje antybiotyk tetracyklinowy w ich oksydacyjnym punkcie miękkim, prowadząc do inaktywacji antybiotyku tetracyklinowego. Na przykład oksyreduktaza dokonuje modyfikacji w miejscu C11a oksytetracykliny. Zarówno chelatowanie Mg ²⁺ , jak i wiązanie rybosomu są wymagane dla aktywności biologicznej oksytetracykliny, a modyfikacja osłabia wiązanie, prowadząc do inaktywacji antybiotyku oksytetracykliny.

W najbardziej powszechnym mechanizmie reakcji, wypływie, różne geny oporności kodują białko błonowe, które aktywnie wypompowuje tetracyklinę z komórki poprzez wymianę protonu na kompleks kationowy tetracykliny. Ta wymiana prowadzi do zmniejszenia cytoplazmatycznego stężenia tetracykliny.

W ochronie rybosomalnej gen oporności koduje białko, które może mieć kilka efektów, w zależności od przenoszonego genu . Znaleziono dwanaście klas genów/białek chroniących rybosomy.

Możliwe mechanizmy działania tych białek ochronnych obejmują:

blokowanie wiązania tetracyklin z rybosomem
wiąże się z rybosomem i zniekształca strukturę, aby nadal umożliwiać wiązanie t-RNA, podczas gdy tetracyklina jest związana
wiążąc się z rybosomem i usuwając tetracyklinę

Administracja

W przypadku spożycia zwykle zaleca się, aby bardziej rozpuszczalne w wodzie , krótko działające tetracykliny (zwykła tetracyklina, chlorotetracyklina, oksytetracyklina , demeklocyklina i metacyklina ) były popijane pełną szklanką wody, dwie godziny po jedzeniu lub dwie godziny przed jedzeniem. Dzieje się tak częściowo dlatego, że większość tetracyklin wiąże się z pokarmem, a także łatwo z magnezem , glinem , żelazem i wapniem , co zmniejsza ich zdolność do całkowitego wchłaniania . przez ciało. W okresie przyjmowania leku należy unikać produktów mlecznych, leków zobojętniających sok żołądkowy oraz preparatów zawierających żelazo. Częściowe wyjątki od tych zasad dotyczą doksycykliny i minocykliny , które można przyjmować z jedzeniem (ale nie żelazo, leki zobojętniające sok żołądkowy lub suplementy wapnia). Minocyklinę można przyjmować z produktami mlecznymi, ponieważ nie chelatuje wapnia tak łatwo, chociaż produkty mleczne nieznacznie zmniejszają wchłanianie minocykliny.

Historia

Historia tetracyklin obejmuje zbiorowy wkład tysięcy zaangażowanych badaczy, naukowców, klinicystów i biznesmenów. Tetracykliny odkryto w latach czterdziestych XX wieku, po raz pierwszy opisano je w literaturze naukowej w 1948 roku i wykazywały one aktywność przeciwko szerokiej gamie mikroorganizmów. Pierwszymi opisanymi członkami grupy tetracyklin były chlorotetracyklina i oksytetracyklina. Chlorotetracyklina (Aureomycyna) została po raz pierwszy odkryta jako zwykły przedmiot w 1945 roku i początkowo zatwierdzona w 1948 roku przez Benjamina Minge Duggara , 73-letni emerytowany profesor botaniki zatrudniony przez American Cyanamid – Lederle Laboratories, pod kierownictwem Yellapragada Subbarow . Duggar wyprowadził substancję z próbki gleby z Missouri, złotej, grzybopodobnej, żyjącej w glebie bakterii o nazwie Streptomyces aureofaciens . Mniej więcej w tym samym czasie, gdy Lederle odkrył aureomycynę, firma Pfizer przeczesywała świat w poszukiwaniu nowych antybiotyków. Próbki gleby pobrano z dżungli, pustyń, szczytów górskich i oceanów. Ale ostatecznie oksytetracyklina (terramycyna) została wyizolowana w 1949 roku przez Alexandra Finlaya z próbki gleby pobranej na terenie fabryki w Terre Haute w stanie Indiana. Pochodzi z podobnej bakterii glebowej o nazwie Streptomyces rimosus. Od samego początku terramycyna była cząsteczką budzącą kontrowersje. Był przedmiotem pierwszej masowej kampanii marketingowej nowoczesnej firmy farmaceutycznej. Firma Pfizer intensywnie reklamowała lek w czasopismach medycznych, ostatecznie wydając dwa razy więcej na marketing niż na odkrycie i rozwój terramycyny. Mimo to zmieniło Pfizera , wówczas małą firmę, w farmaceutycznego giganta. Pfizer _ grupa, kierowana przez Francisa A. Hochsteina, w luźnej współpracy z Robertem Burnsem Woodwardem i Robertem Burnsem Woodwardem, określiła strukturę oksytetracykliny, umożliwiając Lloydowi H. Conoverowi pomyślne wytwarzanie tetracykliny jako produkt syntetyczny. W 1955 Conover odkrył, że hydrogenoliza aureomycyny daje produkt deschloro, który jest tak samo aktywny jak oryginalny produkt. Dowiodło to po raz pierwszy, że chemicznie modyfikowane antybiotyki mogą wykazywać aktywność biologiczną. W ciągu kilku lat na rynek weszło wiele półsyntetycznych tetracyklin, a obecnie większość odkryć dotyczących antybiotyków dotyczy nowych aktywnych pochodnych starszych związków. Inne tetracykliny zidentyfikowano później, albo jako naturalnie występujące cząsteczki, np. tetracyklina z S. aureofaciens, S. rimosus i S. viridofaciens oraz dimetylochlorotetracyklina z S. aureofaciens, albo jako produkty metod półsyntetycznych, np. metacyklina, doksycyklina, i minocyklina.

Badania przeprowadzone przez antropologa George'a J. Armelagosa i jego zespół z Emory University wykazały, że starożytni Nubijczycy z okresu postmeroickiego ( ok. 350 r. n.e.) mieli w kościach złogi tetracykliny, wykrywalne dzięki analizie przekrojów w świetle ultrafioletowym – osady są fluorescencyjne, podobnie jak nowoczesne. Armelagos zasugerował, że było to spowodowane spożyciem lokalnego starożytnego piwa (bardzo podobnego do piwa egipskiego), zrobionego z zanieczyszczonego przechowywanego ziarna.

Rozwój

Tetracykliny były znane ze swojego szerokiego spektrum działania przeciwbakteryjnego i zostały wprowadzone na rynek z sukcesem klinicznym od późnych lat czterdziestych do wczesnych pięćdziesiątych XX wieku. Półsyntetyczne analogi drugiej generacji i nowsze związki trzeciej generacji wskazują na ciągłą ewolucję platformy tetracyklinowej w kierunku pochodnych o zwiększonej sile działania, jak również skuteczności przeciwko bakteriom opornym na tetracyklinę, o ulepszonych właściwościach farmakokinetycznych i chemicznych. Wkrótce po wprowadzeniu terapii tetracyklinami zidentyfikowano pierwszy patogen bakteryjny oporny na tetracykliny. Od tego czasu nadal identyfikuje się patogeny bakteryjne oporne na tetracyklinę, co ogranicza skuteczność tetracykliny w leczeniu chorób bakteryjnych.

Glicylocykliny i fluorocykliny to nowe klasy antybiotyków wywodzących się z tetracyklin. Te analogi tetracyklin są specjalnie zaprojektowane do przezwyciężenia dwóch powszechnych mechanizmów oporności na tetracykliny, a mianowicie oporności, w której pośredniczą nabyte pompy usuwające i/lub ochrona rybosomów. W 2005 r. tygecyklinę , pierwszy członek nowej podgrupy tetracyklin zwanych glicylocyklinami, w celu leczenia zakażeń opornych na inne środki przeciwdrobnoustrojowe. Chociaż jest strukturalnie spokrewniony z minocykliną , zmiany w cząsteczce spowodowały rozszerzenie spektrum działania i zmniejszenie podatności na rozwój oporności w porównaniu z innymi antybiotykami z grupy tetracyklin. Podobnie jak minocyklina , tygecyklina wiąże się z bakteryjnym rybosomem 30S, blokując wejście transferowego RNA. To ostatecznie zapobiega syntezie białek, a tym samym hamuje wzrost bakterii. Jednak dodanie grupy N,N,-dimetyloglicyloamidowej w pozycji 9 cząsteczki minocykliny zwiększa powinowactwo tygecykliny do docelowego rybosomu do 5 razy w porównaniu z minocykliną lub tetracyklina . Pozwala to na poszerzenie spektrum działania i zmniejszenie podatności na rozwój oporności. Podczas gdy tygecyklina była pierwszą tetracykliną zatwierdzoną od ponad 20 lat, inne, nowsze wersje tetracyklin są obecnie w fazie badań klinicznych na ludziach.

Lista antybiotyków tetracyklinowych

Antybiotyk ( INN )	Źródło	Pół życia	Notatki
tetracyklina	Naturalnie występujący	6–8 godzin (krótkie)
Chlorotetracyklina		6–8 godzin (krótkie)
Oksytetracyklina		6–8 godzin (krótkie)
Demeklocyklina		12 godzin (średniozaawansowany)
Lymecyklina	Pół syntetyczny	6–8 godzin (krótkie)
meklocyklina		6–8 godzin (krótkie)	(nie jest już sprzedawany)
Metacyklina		12 godzin (średniozaawansowany)
Minocyklina		16+ godzin (długie)
Rolitetracyklina		6–8 godzin (krótkie)
doksycyklina		16+ godzin (długie)
Tygecyklina	Glicecykliny	16+ godzin (długie)
Erawacyklina	Nowsza	16+ godzin (długie)	(wcześniej znany jako TP-434) uzyskał aprobatę FDA 27 sierpnia 2018 r. do leczenia powikłanych infekcji w obrębie jamy brzusznej.
Sarecyklina		16+ godzin (długie)	(wcześniej znany jako WC 3035) został zatwierdzony przez FDA 1 października 2018 r. do leczenia umiarkowanego i ciężkiego trądziku pospolitego . Sarecyklina jest o wąskim spektrum działania .
Omadacyklina		16+ godzin (długie)	(wcześniej znany jako PTK-0796) uzyskał aprobatę FDA 2 października 2018 r. do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc oraz ostrych zakażeń skóry i struktur skóry .

Użyj jako odczynników badawczych

Członkowie klasy antybiotyków tetracyklinowych są często wykorzystywani jako odczynniki badawcze w biomedycznych eksperymentach badawczych in vitro i in vivo z udziałem bakterii, a także w eksperymentach na komórkach i organizmach eukariotycznych z indukowalnymi systemami ekspresji białek przy użyciu aktywacji transkrypcji kontrolowanej tetracykliną . Mechanizm działania przeciwbakteryjnego działania tetracyklin polega na zakłócaniu translacji białek w bakteriach, uszkadzając w ten sposób zdolność drobnoustrojów do wzrostu i naprawy; jednak translacja białek jest również zakłócona w mitochondriach eukariotycznych prowadzi do efektów, które mogą zafałszować wyniki eksperymentalne. Może być używany jako sztuczny biomarker w dzikich zwierzętach, aby sprawdzić, czy dzikie zwierzęta spożywają przynętę zawierającą szczepionkę lub lek. Ponieważ jest fluorescencyjny i wiąże się z wapniem , można użyć lampy UV do sprawdzenia, czy znajduje się on w zębie wyrwanym ze zwierzęcia. Na przykład użyto go do sprawdzenia przyjmowania przynęt ze szczepionką doustną przeciw wściekliźnie przez szopy pracze w USA. Jest to jednak zabieg inwazyjny dla zwierzęcia i pracochłonny dla badacza. Dlatego preferowane są inne barwniki, takie jak rodamina B , które można wykryć we włosach i wąsach.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Media związane z antybiotykami tetracyklinowymi w Wikimedia Commons