Miopatia nemalinowa

Miopatia nemalinowa
Inne nazwy	Miopatia pręcików nemalinowych
Specjalność	Neurologia

Miopatia nemalinowa (zwana także miopatią pręcików nemalinowych lub miopatią pręcików nemalinowych ) jest wrodzonym , często dziedzicznym zaburzeniem nerwowo-mięśniowym z wieloma objawami, które mogą wystąpić, takimi jak osłabienie mięśni, hipowentylacja , zaburzenia połykania i zaburzenia zdolności mowy. Nasilenie tych objawów jest różne i może zmieniać się w pewnym stopniu przez całe życie. Częstość występowania szacuje się na 1 na 50 000 żywych urodzeń. Jest to najczęstsza miopatia niedystroficzna.

„Miopatia” oznacza chorobę mięśni. Włókna mięśniowe osoby z miopatią nemalinową zawierają nitkowate pręciki, czasami nazywane ciałami nemalinowymi. Chociaż pręciki są diagnostyczne dla zaburzenia, bardziej prawdopodobne jest, że są produktem ubocznym procesu chorobowego, niż same powodują jakąkolwiek dysfunkcję. Osoby z miopatią nemalinową (NM) zwykle doświadczają opóźnionego rozwoju motorycznego lub braku rozwoju motorycznego w ciężkich przypadkach, a osłabienie może wystąpić we wszystkich mięśniach szkieletowych, takich jak mięśnie ramion, nóg, tułowia, zginaczy szyi, gardła i twarzy . Osłabienie jest bardziej nasilone w proksymalnych mięśniach zamiast mięśni dystalnych. Mięśnie gałki ocznej są zwykle oszczędzane.

Zaburzenie jest często klasyfikowane klinicznie na grupy o szerokim zakresie nakładających się ciężkości, od najcięższej postaci noworodkowej, która jest niezgodna z życiem, do postaci tak łagodnej, że może nie zostać zdiagnozowana, ponieważ dana osoba wydaje się funkcjonować na najniższym końcu normy siła i wydolność oddechowa. Sporadyczna późna miopatia nemalinowa (SLONM) nie jest zaburzeniem wrodzonym i jest uważana za inną chorobę mięśni niż NM, która zaczyna się w chwili urodzenia lub we wczesnym dzieciństwie. Problemy z oddychaniem są zwykle głównym problemem dla osób ze wszystkimi postaciami NM, a infekcje dróg oddechowych są dość powszechne. NM skraca oczekiwaną długość życia, szczególnie w cięższych postaciach, ale agresywna i proaktywna opieka pozwala większości osób przetrwać, a nawet prowadzić aktywne życie.

Miopatia nemalinowa jest jedną z chorób nerwowo-mięśniowych objętych przez Stowarzyszenie Dystrofii Mięśniowej w Stanach Zjednoczonych.

Symptomy i objawy

Znaki różnią się w zależności od osoby. Małe dzieci i niemowlęta nie mają ruchu i mają trudności z jedzeniem i oddychaniem. W przypadku małych dzieci, które nie zostały zdiagnozowane natychmiast po urodzeniu, są to zwykle pierwsze widoczne objawy. Jednym z objawów jest obrzęk twarzy w nieproporcjonalnych obszarach. Inne przykłady u noworodków obejmują kołysanie się i trudności w poruszaniu się. Inne objawy obejmują słabe mięśnie szyi i górnej części klatki piersiowej. U dorosłych najczęstszym objawem są problemy z oddychaniem. Inne objawy u dorosłych mogą wahać się od łagodnych do ciężkich wad wymowy. Często diagnozuje się skoliozę w związku z miopatią nemalinową. Ponieważ dzieci z NM rozwijają się i osiągają wiek, w którym powinny zacząć chodzić, wiele z nich trwa dłużej niż zwykle z powodu braku mięśni lub po prostu zmęczenia mięśni.

Ponieważ mięśnie twarzy są zaangażowane w przejmowanie NM, u osób z NM często obserwuje się wydłużone twarze i dolną żuchwę. Osoby dotknięte NM zwykle zaczynają odczuwać wyczerpanie mięśni w wieku od 20 do 50 lat. NM zwykle nie jest progresywny. Refluks żołądkowo-przełykowy , chociaż nie jest powszechny, jest związany z NM. W wyniku NM mogą wystąpić nieprawidłowości serca, ale prawdopodobieństwo ich wystąpienia nie jest wysokie.

Mobilność i ortopedia

Większość dzieci z łagodną postacią NM w końcu chodzi samodzielnie, choć często w późniejszym wieku niż ich rówieśnicy. Niektórzy używają wózków inwalidzkich lub innych urządzeń, takich jak chodziki lub aparaty ortodontyczne, aby zwiększyć swoją mobilność. Osoby z ciężkim NM na ogół mają ograniczone ruchy kończyn i korzystają z wózków inwalidzkich w pełnym wymiarze godzin. Ze względu na osłabienie mięśni tułowia osoby z NM są podatne na skoliozę , która zwykle rozwija się w dzieciństwie i pogarsza się w okresie dojrzewania. Wiele osób z NM przechodzi zespolenia kręgosłupa w celu wyprostowania i ustabilizowania pleców.

Chociaż pacjenci wcześnie często mają ruchomość stawów wykraczającą poza normalny zakres, wraz z wiekiem deformacje stawów i skolioza zwykle występują. Jeśli osoba z miopatią nemalinową wcześnie obserwuje swoje stawy, problemy z nimi mogą zostać wykryte, gdy się zaczną, a ich progresja może zostać opóźniona. Leczenie problemów ze stawami sięga od ćwiczeń rozciągających z fizjoterapią do chirurgicznego zakładania aparatów ortodontycznych. Korzyści płynące z ćwiczeń u osób z miopatią nemalinową są nadal badane, jednak naukowcy zauważyli poprawę funkcji mięśni dzięki ćwiczeniom o niskiej intensywności. Należy unikać intensywnych ćwiczeń i używania dużych ciężarów.

Zajęcie układu oddechowego

Zwrócenie uwagi na problemy z oddychaniem ma kluczowe znaczenie dla zdrowia wielu osób z NM. Niemowlęta z ciężkim NM często doświadczają zaburzeń oddychania w chwili urodzenia lub wkrótce po urodzeniu, chociaż występuje to tylko w najrzadszych postaciach. Chociaż upośledzenie oddychania może nie być natychmiast widoczne u osób z pośrednim lub łagodnym NM, często, ale nie zawsze, do pewnego stopnia istnieje. Podobnie jak w przypadku wielu zaburzeń nerwowo-mięśniowych, hipowentylacja może rozpocząć się podstępnie i może spowodować poważne problemy zdrowotne, jeśli nie zostanie wyeliminowana przez zastosowanie nieinwazyjnych urządzeń mechanicznych wspomagających oddychanie, szczególnie w nocy.

Komunikacja i jedzenie

Osłabienie mięśni opuszkowych (gardła) jest główną cechą miopatii nemalinowej. Osoby z najcięższymi postaciami NM nie są w stanie połykać i otrzymywać pokarmu przez sondy . Większość osób z pośrednią i łagodną postacią NM przyjmuje część lub całość pokarmu doustnie. Upośledzenie mięśni opuszkowych może również prowadzić do trudności w komunikacji. Osoby z NM często mają mowę nadnosową w wyniku słabego zamknięcia portu podniebienno-gardłowego (między podniebieniem miękkim a tylną częścią gardła). Być może da się to skorygować chirurgicznie. Umiejętności komunikacyjne można poprawić poprzez terapię logopedyczną, protezy jamy ustnej, zabiegi chirurgiczne i do komunikacji wspomagającej . NM nie ma żadnego wpływu na funkcje poznawcze ani inteligencję.

Właściwości fizyczne i efekty

Fizyczna ekspresja miopatii nemalinowej jest bardzo zróżnicowana, ale osłabienie zwykle koncentruje się w mięśniach proksymalnych, zwłaszcza w mięśniach oddechowych, opuszkowych i tułowia. Osoby z ciężkim NM wykazują oczywiste objawy po urodzeniu, podczas gdy osoby z pośrednią lub łagodną NM mogą początkowo wydawać się nienaruszone. Często obserwuje się, że dzieci z NM są „wiotkie” i hipotoniczne . Dzieci urodzone z NM często zyskują siłę w miarę wzrostu, chociaż wpływ osłabienia mięśni na cechy ciała może z czasem stać się bardziej widoczny. Dorośli z NM zazwyczaj mają bardzo smukłą sylwetkę.

Powoduje

Miopatia nemalinowa jest spowodowana mutacjami w jednym z co najmniej 11 różnych genów. Miopatia nemalinowa jest klinicznie i genetycznie heterogennym zaburzeniem, dziedziczonym zarówno autosomalnie dominująco , jak i autosomalnie recesywnie mogą wystąpić formy. Diagnozę stawia się na podstawie objawów klinicznych, takich jak osłabienie mięśni, brak lub niskie odruchy ścięgien głębokich (hiporefleksja) oraz wysoko wysklepione podniebienie wraz z agregatami o dużej gęstości elektronowej, zwanymi pręcikami nemalinowymi, obserwowanymi na poziomie mikroskopowym we włóknach mięśniowych. Potwierdzenie genetyczne poprzez identyfikację znanej mutacji genetycznej u pacjenta jest również ważnym elementem diagnozy.

Dwie najczęstsze mutacje genów powodujące miopatię nemalinową znajdują się w NEB lub ACTA1 . Mutacje genu NEB zwykle skutkują objawami obecnymi przy urodzeniu lub rozpoczynającymi się we wczesnym dzieciństwie. Ta mutacja powoduje około 50% pacjentów z miopatią nemalinową. Najczęstszą drogą dziedziczenia dla osób z mutacjami w NEB jest autosomalny recesywny, w którym każdy rodzic nosi jedną zmutowaną kopię wraz z jedną normalnie funkcjonującą kopią genu i przekazuje zmutowaną kopię swojemu potomstwu. W niektórych przypadkach, okazjonalnie z ACTA1 mutacje, NM może być spowodowane wzorcem dziedziczenia autosomalnej dominacji. Ta mutacja powoduje około 15 do 25 procent przypadków NM. Jednym z powodów, dla których jest to niższe, jest to, że NM jest powiązany z mutacjami de novo w ACTA1 , występującymi spontanicznie w komórce jajowej lub nasieniu. Gdy choroba jest dziedziczna, każda ciąża z tymi samymi partnerami wiąże się z takim samym ryzykiem przekazania zmutowanych genów potomstwu. Mogą również wystąpić nowe mutacje (de novo), powodujące, że mutacje NM i de novo najczęściej występują w ACTA1 gen. MYPN jest ostatnim znalezionym genem związanym z NM. Ryzyko wszystkich przypadków miopatii nemalinowej jest takie samo u mężczyzn i kobiet.

Przykład komórek mięśniowych z pręcikami. Pręciki zostały zabarwione na czerwono i znajdują się po wewnętrznej stronie błony plazmatycznej.

Podsumowanie molekularnych testów genetycznych stosowanych w miopatii nemalinowej

gen 1	Odsetek miopatii nemalinowej przypisywany mutacji tego genu	Metoda badania
NEB	Do 50%	Analiza sekwencji
		Analiza delecji/duplikacji i ukierunkowana analiza wariantów patogennych
ACTA1	15%-25%	Analiza sekwencji
		Analiza usunięcia/duplikacji
TPM3	2%-3%	Analiza sekwencji
		Analiza usunięcia/duplikacji
TPM2	<1%	Analiza sekwencji
		Analiza usunięcia/duplikacji
TNNT1	Prawie wyłącznie w starych amiszach	Analiza sekwencji
		Analiza usunięcia/duplikacji
CFL2	Rzadki	Analiza sekwencji
KBTBD13	Nieznany	Analiza sekwencji
KLHL40	20%	Analiza sekwencji
KLHL41	Nieznany	Analiza sekwencji
LMOD3	Nieznany	Analiza sekwencji
Nieznany	NA	NA

Możliwości fizyczne danej osoby z NM nie korelują dobrze ani z genotypem , ani z patologią mięśni obserwowaną w biopsji.

Mechanizm

Komórki mięśniowe kurczą się w złożonych procesach mechanicznych i chemicznych. Jeśli jakakolwiek część procesu lub struktury zostanie zakłócona, prawdopodobnie dojdzie do dysfunkcji, tak jak w przypadku osób ze zmianami genetycznymi. U osób z miopatią nemalinową niekorzystnie wpływa na skurcz mięśni. Na poziomie mikroskopii elektronowej elementy w kształcie pręcików często można zobaczyć w niektórych komórkach mięśniowych, a kiedy są widoczne, są diagnostyczne dla stanu zwanego miopatią pręcików nemalinowych. Obecność tych pręcików sama w sobie nie powoduje osłabienia mięśni; raczej pojawiają się w wyniku czegoś złego w włóknie mięśniowym. Nie ma związku między liczbą pręcików znajdujących się w komórkach mięśniowych a stopniem słabości danej osoby. Wszystkie różne mutacje genów prowadzące do stanu zwanego miopatią nemalinową, które do tej pory odkryto, znajdują się w genach kodujących różne składniki sarkomeru. W normalnych komórkach mięśniowych różne części włókien mięśniowych, które tworzą sarkomer, są rozmieszczone równomiernie we wzorze zapewniającym skuteczne skurcze mięśni. Dowody sugerują, że niektóre rodzaje NM wpływają na układ tych włókien mięśniowych, powodując, że mięśnie nie są w stanie kurczyć się tak wydajnie lub skutecznie.

To jest prosty przykład zdrowego sarkomeru.

Przykład sarkomeru z pręcikami nemalinowymi.

Miopatia nemalinowa jest zwykle genetyczna i wykazuje cechy u chorego od urodzenia lub we wczesnym wieku. Istnieją jednak przypadki, w których objawy miopatii nemalinowej pojawiają się dopiero w wieku dorosłym. Te przypadki zwykle nie są genetyczne. Spośród genów, które zostały powiązane z miopatią nemalinową, większość jest również zaangażowana w kodowanie białek w sarkomerach w komórkach mięśniowych. Mięśnie oddechowe są często bardziej dotknięte niż inne grupy mięśni szkieletowych. Miopatia nemalinowa zwykle nie wpływa na mięsień sercowy; jednak w przypadkach, w których tak się dzieje, pacjenci często zgłaszają się z kardiomiopatią rozstrzeniową. Mięśnie oka są zwykle oszczędzane.

Różne geny, których mutacje prowadzą do różnych rodzajów miopatii nemalinowych, w różny sposób wpływają na komórki i organizm człowieka. Pierwszy zidentyfikowany rodzaj miopatii nemalinowej wynika z powolnego genu α-tropomiozyny TPM3 i różni się w zależności od przypadku z jego ciężkością. W tego rodzaju miopatii nemalinowej osoby dotknięte chorobą są słabsze i bardziej dotknięte kończynami dolnymi niż kończynami górnymi.

Jak wspomniano powyżej, najczęstsza genetyczna postać NM jest spowodowana mutacją w genie nebuliny, zwanym nebuliną, i ma szereg poziomów ciężkości. Wszystkie opublikowane do tego momentu przypadki, w których uważa się, że NM jest spowodowane mutacją w NEB są autosomalnie recesywne i są najczęstszą przyczyną miopatii nemalinowej. Pacjenci z tego rodzaju NM są bardziej dotknięci mięśniami głowy niż proksymalnymi mięśniami w rdzeniu ciała. W konsekwencji pacjenci z tą mutacją genetyczną często nie mogą podnosić głowy i mówić nosowym głosem. Były przypadki, które sugerują, że ten rodzaj NM może prowadzić do tego, że pacjenci mają wyższy intelekt.

Trzeci rodzaj miopatii nemalinowej w genie α-aktyny mięśni szkieletowych ACTA1 jest spowodowany recesywną mutacją zerową. Pacjenci ci nie zawsze wykazują typowe ciałka nemalinowe w swoich komórkach mięśniowych. Jedyna nieprawidłowość, którą wykazują, to nieprawidłowe rozmieszczenie włókien mięśniowych.

Istnieje kilka innych zidentyfikowanych rodzajów mutacji, które prowadzą do miopatii nemalinowych. Jeden dotyczy wolno poruszających się mięśni szkieletowych, drugi prowadzi do powstawania zarówno ciałek nemalinowych, jak i innych nieprawidłowych, rdzeniowatych struktur tworzących się w mięśniach pacjenta.

Diagnoza

• Elektromiografia lub (EMG). Ta procedura określa, czy komórki nerwowe lub mięśniowe są uszkodzone. Ponieważ częstym objawem miopatii nemalinowej jest osłabienie mięśni, pozwala to lekarzom określić, gdzie i dlaczego występuje osłabienie.
• MRI układu mięśniowo-szkieletowego. MRI wykorzystuje pole magnetyczne do robienia zdjęć struktur ciała i pozwala lekarzom określić, czy pacjent cierpi na określoną chorobę.
• Biopsja igłowa Biopsja igłowa umożliwia lekarzowi zbadanie określonych komórek w organizmie. Komórki te są wysyłane do laboratorium w celu poddania testom i mogą dalej określić, dlaczego może wystąpić osłabienie mięśni w całym ciele. Testy te mogą potwierdzić, że komórki mięśniowe zawierają struktury przypominające pręciki.

Leczenie

Obecnie nie ma lekarstwa na miopatię nemalinową. Miopatia nemalinowa jest bardzo rzadką chorobą, która dotyka średnio tylko 1 na 50 000, chociaż ostatnie badania pokazują, że liczba ta jest jeszcze mniejsza. Istnieje szereg zabiegów minimalizujących objawy choroby. Leczenie i procedury pomagające pacjentom z miopatią nemalinową różnią się w zależności od ciężkości choroby. Możliwym rozwiązaniem może być zastosowanie stabilizatora, takiego jak orteza. Inne środki obejmują umiarkowane rozciąganie i umiarkowane ćwiczenia, aby pomóc mięśniom docelowym zachować maksymalne zdrowie. Ponieważ ludzie z NM rosną i rozwijają się przez całe życie, ważne jest, aby regularnie odwiedzali różnych pracowników służby zdrowia, w tym neurologa , fizjoterapeuty i innych, np. logopedów i psychologów , aby pomóc zarówno pacjentowi, jak i rodzinie w przystosowaniu się do codziennego życia.

Wynik

Chociaż nie ma lekarstwa na NM, jest to możliwe i powszechne dla wielu ludzi, którzy prowadzą zdrowy, aktywny tryb życia, nawet w umiarkowanych i ciężkich przypadkach. Badania wciąż poszukują sposobów na złagodzenie wyniszczających objawów i wydłużenie życia w jakościowy sposób dla osób dotkniętych chorobą. Niektórzy ludzie zauważyli łagodną poprawę w radzeniu sobie z wydzielaniem, poziomie energii i funkcjonowaniu fizycznym dzięki dodatkowej L-tyrozynie, aminokwasowi dostępnemu w ośrodkach zdrowia. Niektóre objawy mogą się nasilać wraz z wiekiem pacjenta. Utrata mięśni naturalnie wzrasta wraz z wiekiem, ale jest jeszcze bardziej znacząca w przypadku miopatii nemalinowej.

Obecne badania

Nowe zasoby badawcze stały się dostępne dla społeczności NM, takie jak CMDIR (rejestr) i CMD-TR (biorepozytorium). Te dwa zasoby łączą rodziny i osoby zainteresowane udziałem w badaniach z naukowcami, których celem jest leczenie NM. Niektóre badania nad NM mają na celu lepsze zrozumienie molekularnego wpływu mutacji genów na komórki mięśniowe i resztę ciała oraz obserwację wszelkich powiązań, które NM może mieć z innymi chorobami i komplikacjami zdrowotnymi.

Historia

„Miopatia pręcików” została po raz pierwszy zidentyfikowana przez australijskiego lekarza Douglasa Reye'a w 1958 roku. Jednak wyniki Reye'a nigdy nie zostały opublikowane, ponieważ inny lekarz odrzucił odkrycie pręcików w tkance mięśniowej jako artefakt biopsji . Czterdzieści lat później potwierdzono, że pacjent Reye'a z „miopatią pręcików” ma miopatię nemalinową. Od tego czasu inna grupa australijskich badaczy opublikowała artykuł uznający Reye'a za jego pracę.

„Miopatia nemalinowa” została po raz pierwszy nazwana w artykule opublikowanym w 1963 roku przez północnoamerykańskich naukowców PE Cohena i GM Shy. Shy i jego zespół odkryli podobne do pręcików struktury we włóknach mięśniowych pacjentów z osłabieniem mięśni , wykonując biopsje mięśni wielu pacjentów. Laboratoria prowadzące badania nad NM znajdują się na całym świecie, zwłaszcza w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Anglii, Finlandii i Australii.

Społeczeństwo i kultura

W 1999 roku David McDougall uruchomił społeczność NM i pierwszą stronę internetową (www.nemaline.org) dotyczącą miopatii nemalinowej, aw październiku 2004 roku w Toronto w Kanadzie zorganizowana została pierwsza konferencja poświęcona miopatii nemalinowej, zorganizowana przez Grupę Wsparcia Miopatii Nemaline. Od tego czasu zorganizowano wiele innych konferencji i wydarzeń towarzyskich, a wszystkie wydarzenia organizowane od 2008 roku były współsponsorowane przez A Foundation Building Strength for Nemaline Myopathy (AFBS), jedyną fundację skupiającą się na wspieraniu rozwoju leczenia i wydarzeń społecznych dla społeczności NM. W marcu 2006 roku Niki Shisler wydała książkę Fragile , w którym opowiedziała o swoich doświadczeniach związanych z narodzinami synów bliźniaków z ciężkim NM. W 2014 roku zespół ekspertów współpracował z osobami dotkniętymi chorobą i rodzinami opiekującymi się osobą z wrodzoną miopatią, aby opracować pierwszy przewodnik dotyczący zarządzania życiem z wrodzoną miopatią

Linki zewnętrzne

• GeneReview/NCBI/NIH/UW wpis na temat Nemaline Myo\