blarcamezyna

Blarcamesine INN : blarcamesine

Dane kliniczne
Inne nazwy	ANAVEX2-73
Status prawny
Status prawny	śledczy
Identyfikatory
nazwa IUPAC 1-(2,2-difenylotetrahydro-3-furanylo)-N , N - dimetylometanoamina
Numer CAS	195615-83-9
Identyfikator klienta PubChem	9882189
Bank Leków	DB05592
ChemSpider	8057864
UNII	9T210MMZ3F
KEGG	D11383
CHEMBL	ChEMBL4297224
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )	DTXSID60941344
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C19H23NO _ _ _ _ _
Masa cząsteczkowa	281,399 g·mol -1
Model 3D ( JSmol )	Interaktywny obraz
UŚMIECH O3C(c1ccccc1)(c2cccccc2)C(CN(C)C)CC3
InChI InChI=1S/C19H23NO/c1-20(2)15-18-13-14-21-19(18,16-9-5-3-6-10-16)17-11-7-4-8- 12-17/h3-12,18H,13-15H2,1-2H3 Klucz: BOTHKNZTGGXFEQ-UHFFFAOYSA-N

Blacamesine (kod rozwojowy ANAVEX2-73 ) to eksperymentalny lek opracowany przez Anavex Life Sciences.

Jest w badaniach fazy IIb / fazy III dotyczących choroby Alzheimera i zespołu Retta , badań fazy IIa dotyczących choroby Parkinsona , badań fazy I dotyczących padaczki oraz badań przedklinicznych dotyczących stwardnienia zanikowego bocznego i udaru mózgu . Blacamezyna działa jako receptor muskarynowy i umiarkowany agonista receptora sigma1 .

W badaniach nad chorobą Alzheimera Anavex Life Sciences poinformował, że u pacjentów z w pełni funkcjonalnym genem SIGMAR1 , który koduje receptor sigma-1, na który celuje blarkamesyna, lek poprawił funkcje poznawcze, mierzone za pomocą badania stanu psychicznego, o 14% po 70 tygodniach leczenia. Kompetencje w czynnościach życia codziennego poprawiły się o 8% w tej samej podgrupie pacjentów. Ponadto w badaniach dotyczących choroby Parkinsona pamięć epizodyczna uległa znacznej poprawie po 14 tygodniach leczenia.

Farmakokinetyka

Blacamesine może działać jako prolek dla ANAVEX19-144, jak również sam lek. ANAVEX19-144 jest pozycyjnym izomerem ANAVEX 1-41, który jest podobny do blarkamesyny, ale nie jest tak selektywny wobec receptora sigma.

Właściwości i zastosowania

Blacamesine pierwotnie testowano na myszach pod kątem działania antagonisty receptora muskarynowego, skopolaminy , która wywołuje zaburzenia uczenia się. Wiadomo, że agoniści receptora M1 odwracają amnezję spowodowaną przez skopolaminę. Skopolamina jest stosowana w leczeniu choroby Parkinsona i choroby lokomocyjnej poprzez zmniejszanie wydzielania w żołądku i jelitach, a także może zmniejszać sygnały nerwowe w żołądku. Odbywa się to poprzez konkurencyjne hamowanie receptorów muskarynowych. Receptory muskarynowe biorą udział w tworzeniu zarówno krótkoterminowych , jak i długotrwałych wspomnień . Eksperymenty na myszach wykazały, że agoniści receptorów M1 i M3 hamują tworzenie amyloidu-beta i docelowego GSK-3B . Ponadto stymulacja receptora M1 aktywuje AF267B, który z kolei blokuje β-sekretazę , która rozszczepia białko prekursorowe amyloidu w celu wytworzenia peptydu beta amyloidu . Te peptydy amyloidu-beta agregują razem, tworząc blaszki. Enzym ten bierze udział w tworzeniu blaszek Tau , które często występują w chorobie Alzheimera . Dlatego. Wydaje się, że aktywacja receptora M1 zmniejsza hiperfosforylację tau i akumulację beta-amyloidu.

Sigma1 jest zaangażowana tylko w procesy pamięci długotrwałej. To częściowo wyjaśnia, dlaczego blarkamesyna wydaje się być bardziej skuteczna w odwracaniu problemów z pamięcią długoterminową wywołanych przez skopolaminę w porównaniu z deficytami pamięci krótkotrwałej. Receptor sigma-1 znajduje się na związanych z mitochondriami błonach retikulum endoplazmatycznego i moduluje reakcję stresową ER oraz lokalną wymianę wapnia z mitochondriami. Blacamezyna zapobiegała indukowanemu przez Aβ25-35 wzrostowi peroksydacji lipidów , stosunku Bax / Bcl-2 i uwalnianiu cytochromu c do cytosolu , co wskazuje na podwyższoną toksyczność. Blacamezyna hamuje dysfunkcję układu oddechowego mitochondriów, a tym samym zapobiega stresowi oksydacyjnemu i apoptozie . Lek ten zapobiegał pojawianiu się stresu oksydacyjnego. Blacamezyna wykazuje również działanie przeciwapoptotyczne i przeciwutleniające. Wynika to częściowo z faktu, że agoniści sigma-1 stymulują czynnik przeciwapoptoiczny Bcl-2 z powodu zależnej od reaktywnych form tlenu aktywacji transkrypcyjnej czynnika jądrowego kB . Wyniki badań Maurice'a (2016) pokazują, że związki sigma1 mają potencjał ochronny, zarówno same, jak i prawdopodobnie z innymi środkami, takimi jak donepezil , inhibitor acetylocholinoesterazy lub memantyna , antagonista receptora NMDA .