Epigenetyka cukrzycy typu 2

W ostatnich latach stało się jasne, że środowisko i leżące u jego podstaw mechanizmy wpływają na ekspresję genów i genom poza centralnym dogmatem biologii. Stwierdzono, że w regulację i ekspresję genów zaangażowanych jest wiele mechanizmów epigenetycznych , takich jak metylacja DNA i przebudowa chromatyny . Uważa się, że te mechanizmy epigenetyczne są czynnikiem przyczyniającym się do chorób patologicznych, takich jak cukrzyca typu 2 . Zrozumienie epigenomu pacjentów z cukrzycą może pomóc w wyjaśnieniu ukrytych przyczyn tej choroby.

Gen kandydujący na PPARGC1A

Gen PPARGC1A reguluje geny zaangażowane w metabolizm energetyczny. Ponieważ cukrzyca typu 2 charakteryzuje się przewlekłą hiperglikemią w wyniku upośledzonej funkcji komórek beta trzustki i oporności na insulinę w tkankach obwodowych, sądzono, że gen może być obniżony u pacjentów z cukrzycą typu 2 poprzez metylację DNA .

Uważano, że defekty funkcji komórek beta trzustki i insulinooporność w tkankach obwodowych są wynikiem upośledzonej produkcji ATP w wyniku zmniejszonej fosforylacji oksydacyjnej . Stwierdzono, że mRNA PPARGC1A była znacznie zmniejszona w wysepkach trzustkowych od dawców z cukrzycą typu 2 w porównaniu z dawcami bez cukrzycy. Stosując testy wodorosiarczynowe, stwierdzono również, że nastąpił około dwukrotny wzrost metylacji DNA promotora PPARGC1A ludzkich komórek wysp trzustkowych pochodzących od diabetyków w porównaniu z ludzkimi komórkami wysp trzustkowych bez cukrzycy. Oznacza to, że ekspresja genów PPARGC1A została odrzucona u pacjentów z cukrzycą. Dalsze badania wykazały, że im większa ekspresja PPARGC1A, tym więcej insuliny uwalniało się z wysepek i zgodnie z oczekiwaniami u pacjentów z cukrzycą ekspresja PPARGC1A była mniejsza, a także mniejsze wydzielanie insuliny. Dane te potwierdzają pogląd, że ekspresja PPARGC1A jest zmniejszona w zwierzęcych modelach cukrzycy i cukrzycy u ludzi i jest związana z upośledzonym wydzielaniem insuliny.

PGC-1α może modulować wydzielanie insuliny za pośrednictwem glukozy w ludzkich wysepkach, najprawdopodobniej poprzez wpływ na produkcję ATP. W ludzkich wysepkach cukrzycowych typu 2 obniżone poziomy mRNA PPARGC1A były związane z upośledzonym wydzielaniem insuliny za pośrednictwem glukozy. Sugerowano, że metylacja DNA była mechanizmem, przez który gen PPARGC1A został odrzucony.

W innym badaniu, w którym badano zmiany transkrypcyjne spowodowane czynnikami ryzyka cukrzycy, stwierdzono również zmiany we wzorcach metylacji genu PPARGC1A. W badaniu przeprowadzonym na braku aktywności fizycznej , w którym od uczestników wymagano przedłużonego leżenia w łóżku przez 10 dni, a następnie zostali zbadani, stwierdzono również, że nastąpiła znacząca regulacja w dół genu PPARGC1A. Ponadto wykazano, że po odpoczynku w łóżku nastąpił wyraźny wzrost metylacji DNA genu PPARGC1A wraz ze spadkiem ekspresji mRNA. Innym czynnikiem ryzyka jest niska masa urodzeniowa (LBW), aw badaniu przeprowadzonym na ten temat stwierdzono, że w komórkach mięśniowych pacjentów z LBW nastąpiła zwiększona metylacja DNA.

Mikro-RNA w regulacji glukozy

MikroRNA (miRNA) to jednoniciowe transkrybowane RNA o długości 19–25 nukleotydów , które są generowane z endogennych transkryptów o strukturze spinki do włosów w całym genomie. Ostatnie badania wykazały, że miRNA odgrywają kluczową rolę w wielu różnych szlakach regulacyjnych genów. Wykazano, że podzbiór miRNA bierze udział w metabolicznej regulacji homeostazy glukozy i epigenetyce cukrzycy typu 2.

Specyficzny dla wysp trzustkowych miR-375 hamuje wydzielanie insuliny w mysich komórkach β trzustki poprzez hamowanie ekspresji białka miotrofiny . Nadekspresja miR-375 może całkowicie zahamować wydzielanie insuliny indukowane glukozą, podczas gdy hamowanie natywnego miR-375 zwiększy wydzielanie insuliny. W innym badaniu zwiększenie poziomu miR-9 , innego miRNA, spowodowało poważny defekt w uwalnianiu insuliny stymulowanym glukozą. Dzieje się tak, ponieważ miR-9 obniżył poziom czynnika transkrypcyjnego Onecut2 (OC2), który kontroluje ekspresję granufiliny efektorowej RAB27A , kluczowego czynnika kontrolującego uwalnianie insuliny. Wykazano również, że poziomy miR-192 są zwiększone w kłębuszkach izolowanych od myszy z cukrzycą w porównaniu z myszami bez cukrzycy, co sugeruje, że jest to również zaangażowane. Ponieważ wykazano, że miR-192 reguluje białka macierzy pozakomórkowej Kolagen typu I, alfa 1 i α2 (Col1α1 i 2), które gromadzą się podczas nefropatii cukrzycowej, miR-192 może również odgrywać rolę w chorobach nerek . Wykazano również korelację między podwyższoną ekspresją genów szlaku sygnałowego Notch , która jest ważna dla komunikacji między komórkami, a nefropatią cukrzycową. Wykazano również eksperymentalnie, że miR-143 reguluje geny, które są kluczowe dla różnicowania adipocytów (w tym GLUT4 , lipaza wrażliwa na hormony , białko wiążące kwasy tłuszczowe, aP2 i PPAR-γ2 ), wykazując, że miRNA są również zaangażowane w metabolizm tłuszczów i funkcji endokrynologicznych u ludzi.

Powikłania naczyniowe

Epigenetyka może odgrywać rolę w szerokim zakresie powikłań naczyniowych i cukrzycy. Zmiany epigenetyczne związane z cukrzycą mogą zmieniać strukturę chromatyny , jak również ekspresję genów. Niezależnie od tego, czy dzięki leczeniu osiągnięto kontrolę glikemii, te mechanizmy epigenetyczne są trwałe i nie zmieniają się wraz ze zmianą diety. Najczęstszym powikłaniem naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest retinopatia , która powoduje ślepotę wielu pacjentów. Badania wykazały, że uszkodzenie siatkówki utrzymywało się nawet po odwróceniu hiperglikemii u psów. Badania na cukrzycą typu 1 , którym wstrzyknięto streptozotocynę , wykazały, że przywrócenie kontroli glikemii po krótkim okresie hiperglikemii miało działanie ochronne na oczy, w tym zmniejszenie parametrów stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego. Jednak próbki z długotrwałą cukrzycą nie wykazały podobnej ochrony. W przypadku komórek śródbłonka (które wyściełają naczynia krwionośne) hodowanych w środowisku o wysokim stężeniu glukozy zaobserwowano trwały wzrost ekspresji kluczowych genów pozakomórkowych i profibrotycznych oraz trwały wzrost stresu oksydacyjnego po późniejszej normalizacji poziomu glukozy. Badania te pokazują, że szkodliwe skutki wcześniejszej ekspozycji na hiperglikemię mają długotrwały wpływ na narządy docelowe, nawet po późniejszej kontroli glikemii, co podkreśla korzystne efekty intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy. Utrzymywanie się tych objawów wskazuje na epigenezę jako przyczynę.

Badania wykazały, że dysfunkcja wysp trzustkowych i rozwój cukrzycy u szczurów są związane z epigenetycznym wyciszeniem poprzez metylację DNA promotora genu Pdx1 , który wytwarza kluczowy czynnik transkrypcyjny regulujący różnicowanie komórek beta i ekspresję genu insuliny. Wyciszenie tego promotora zmniejsza ilość wytwarzanych komórek beta, co prowadzi do oporności na insulinę i niezdolności komórek beta do wytwarzania ważnego peptydu, który zapobiega pogorszeniu stanu naczyń i neuropatii spowodowanej reakcjami zapalnymi naczyń .

Kolejne badanie pokazuje, że w warunkach wysokiego poziomu glukozy wykazano, że specyficzny dla wysepek czynnik transkrypcyjny Pdx1 stymuluje ekspresję insuliny poprzez rekrutację koaktywatorów p300 i metylotransferazy histonowej SETD7/9 , które zwiększały odpowiednio acetylację histonów i H3K4me2 oraz tworzenie otwórz chromatynę na promotorze insuliny. W przeciwieństwie do tego, w warunkach niskiego poziomu glukozy, Pdx1 mógł rekrutować korepresory HDAC1 / 2 , co prowadziło do hamowania ekspresji genu insuliny. Ponadto Pdx1 pośredniczył również w specyficznej dla komórek β ekspresji SET7/9, która może regulować geny zaangażowane w wydzielanie insuliny indukowane glukozą.

Nefropatia jest kolejnym częstym objawem u pacjentów z cukrzycą i jest spowodowana angiopatią naczyń włosowatych w nerkach . Gen znany jako UNC13B wykazuje hipermetylację w genomach pacjentów z cukrzycą i jest powiązany z nefropatią cukrzycową. National Center for Biotechnology Information twierdzi, że hiperglikemia prowadzi do regulacji w górę tego genu z powodu wzrostu metylacji w ważnych miejscach CpG w genie. UNC13B wytwarza białko z diacyloglicerol (DAG). Hiperglikemia zwiększa poziom DAG we krwi, co powoduje apoptozę w komórkach regulujących ten gen i powikłania nerkowe, gdy DAG wiąże się z produktem genu UNC13B.

Produkcja tłuszczu utrudnia prawidłowe reagowanie mięśni i innych komórek organizmu na glukozę i insulinę, pogłębiając powikłania związane z cukrzycą. Zwiększony poziom tłuszczu w organizmie i krwi podnosi ciśnienie krwi, podnosi poziom cholesterolu i powoduje miażdżycę tętnic; z których wszystkie są bardzo niebezpiecznymi powikłaniami naczyniowymi u pacjentów z cukrzycą i mogą prowadzić do śmierci. , że znaczniki epigenetyczne H3K27me3 , H3K4me3 i grupa białek Polycomb, takich jak Bmi-1 , transferaza H3K27me3 Ezh2 , jej demetylaza JMJD3 i transferaza H3K4me3 MLL są regulatorami ekspresji supresora nowotworu p16INK4a w proliferacji komórek β i regeneracji. Potranslacyjne modyfikacje histonów (H3K4me2 i H3K9me2 ), demetylazy specyficznej dla lizyny demetylazy H3K4 1 ( LSD1) i rozwidlonej domeny 1 metylotransferazy H3K9me2 SET ( SETDB1 ) również były zaangażowane w adipogenezę związaną z cukrzycą .

Odpowiedź zapalna pochodzi z tkanek naczyniowych i wyspecjalizowanych białych krwinek , a utrzymujący się stan zapalny pod wpływem stresu cukrzycowego prowadzi do zakrzepów i pogorszenia stanu naczyń. Pacjenci doświadczają obrzęków, tętniaków i urazów, które nie mogą się prawidłowo zagoić, ponieważ układ naczyniowy nie jest w stanie prawidłowo reagować na wpływy epigenetyczne. Cukrzyca i związana z nią hiperglikemia mogą prowadzić do wytwarzania mediatorów prozapalnych, takich jak cytokiny i czynniki wzrostu . Razem aktywują wiele szlaków transdukcji sygnału, w tym stres oksydacyjny, kinazy tyrozynowe , PKC i MAPK , prowadząc do aktywacji czynników transkrypcyjnych, takich jak NF-κB , i rozregulowania mechanizmów epigenetycznych, w tym HKme, acetylacji lizyny histonów i metylacji DNA poprzez działanie odpowiednie metylotransferazy, demetylazy, acetylazy i deacetylazy. Prowadzi to do większej dostępności patologicznych produktów ekspresji genów i aktywacji patologicznych genów. Bycie w takim stanie stresu cukrzycowego prowadzi do długotrwałej pamięci metabolicznej i zmienionego epigenomu z niekorzystnymi skutkami ubocznymi dla układu sercowo-naczyniowego .

chemokin indukowana przez utlenione lipoproteiny o małej gęstości była związana z H3KAc i fosforylacją oraz rekrutacją HAT wraz z NF-κB w komórkach śródbłonka , a te zostały odwrócone przez wstępne potraktowanie statynami . Badania wykazują zmiany we wzorcach modyfikacji histonów, wraz ze zmianami w ekspresji odpowiednich metylotransferaz histonowych, w komórkach mięśni gładkich naczyń i komórkach śródbłonka z aorty dorosłych myszy narażonych na hipercholesterolemię . Badania na monocytach , białych krwinkach przemieszczających się wzdłuż powierzchni naczyń, wykazały, że H3K9/14Ac i HAT CBP/p300, H3R17me i jego metylotransferaza CARM1 odgrywają kluczową rolę w ekspresji genów zapalnych. HDAC odgrywały również kluczową rolę w indukowanej przez lipopolisacharydy (LPS) ekspresji genów zapalnych w monocytach i makrofagach . Przedłużające się reakcje zapalne w układzie sercowo-naczyniowym prowadzą do miażdżycy i nadciśnienia , które każdego roku przyczyniają się do wielu zawałów serca i udarów mózgu spowodowanych cukrzycą.

U ludzi wykazano, że ekspresja genów zapalnych indukowana przez bodźce cukrzycowe, takie jak wysoki poziom glukozy i ligand RAGE S100B, była związana ze wzrostem całego genomu H3K9/14Ac wraz ze zwiększoną rekrutacją NF-κB i HAT CBP / p300 w promotorach genów zapalnych w THP1 monocyty linii komórkowej . In vivo obserwowano zwiększoną acetylację lizyny histonów na tych promotorach w monocytach uzyskanych od pacjentów z cukrzycą typu 1 i cukrzycą typu 2 . Acetylacja tych promotorów zwiększa ekspresję genów iw rezultacie zwiększa odpowiedź zapalną. Badania lokalizacji całego genomu z wykorzystaniem immunoprecypitacji chromatyny ( ChIP ) w połączeniu z analizą mikromacierzy DNA ujawniły znaczące zmiany we wzorach H3K4me2 i H3K9me2 w kluczowych regionach genów w monocytach THP-1 traktowanych wysoką glukozą, przy czym istotne zmiany zaobserwowano w pierwotnych monocytach od pacjentów z cukrzycą.

Możliwym sposobem leczenia powikłań naczyniowych cukrzycy jest gen SIRT1 , należący do rodziny genów Sirtuin . Enzym SIRT1 ma aktywność HDAC i wykazano, że moduluje metabolizm energetyczny i stany zapalne. Nadekspresja lub aktywacja SIRT1 przez resweratrol może poprawić oporność na insulinę , a aktywatory SIRT1 są opracowywane do leczenia cukrzycy. Rola innych HDAC i potencjalne zastosowanie inhibitorów HDAC w cukrzycy nie jest do końca jasne. Inne terapie dotyczą środka przeciwzapalnego i inhibitora HAT, kurkuminy , która w badaniach poprawiła indukowaną glukozą ekspresję genów zapalnych i acetylację histonów w ich promotorach, a także zmiany aktywności HAT i HDAC w ludzkich monocytach.

Pamięć metaboliczna

Pamięć metaboliczna to zjawisko cukrzycowego stresu naczyniowego utrzymującego się po normalizacji glukozy u chorych na cukrzycę z powodu wczesnego środowiska glikemicznego. Wydaje się, że hiperglikemia jest pamiętana w narządach, takich jak nerki, oczy i serce. Dowody na to można znaleźć u pacjentów, którzy zawsze byli na intensywnej terapii, w porównaniu z pacjentami, którzy rozpoczęli terapię konwencjonalną, a następnie przeszli na intensywną terapię. Pierwsza grupa miała opóźnioną progresję nefropatii , retinopatii i neuropatii obwodowej . Pamięć metaboliczna może być regulowana przez epigenetykę.

Ostatnie badania wykazały, że pacjenci z cukrzycą mają obniżony H3K9me3 i wzrost metylotransferazy histonowej zwanej SUV39H1 , a wszystkie te zmiany służą represji chromatyny. Normalni pacjenci leczeni wysokim poziomem glukozy wykazywali te same zmiany w metylacji DNA, co sugeruje, że utrzymujące się zmiany w tych znakach mogły być spowodowane wcześniejszą hiperglikemią. Stres oksydacyjny może również odgrywać ważną rolę w zachowaniu tej pamięci metabolicznej poprzez modyfikację lub uszkodzenie niezbędnych lipidów, białek i / lub DNA.

Acetylotransferazy histonowe i deacetylazy histonowe

acetylotransferazy histonowe (HAT) i HDAC odgrywają kluczową rolę w genach związanych z cukrzycą. Jednym z przykładów jest rodzina SIRT HDAC, w szczególności stwierdzono, że SIRT1 reguluje kilka czynników zaangażowanych w metabolizm, adipogenezę i wydzielanie insuliny. Zaobserwowano również, że acetylacja histonów promuje ekspresję niektórych genów związanych ze stanami cukrzycowymi. Zaobserwowano to w eksperymencie, w którym obróbka hodowanych monocytów wysoką glukozą zwiększyła rekrutację białka wiążącego HAT CREB (CPB) i PCAF , prowadząc do zwiększonej acetylacji lizyny histonów w genie cyklooksygenazy-2 (COX-2) i TNF -zapalnego promotorzy. Doprowadziło to do odpowiedniego wzrostu ekspresji genów, który był podobny do zwiększonej acetylacji lizyny histonów w tych promotorach genów u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej.

Wzory metylacji

Istnieje kilka czynników, które zwiększają ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2. Wśród nich są otyłość , brak ruchu i starzenie się . Ale nie każdy, kto zachoruje na cukrzycę, mieści się w tych kategoriach. Jednak stało się jasne, że istnieje wiele loci, które zwiększają podatność danej osoby na cukrzycę typu 2. W jednym badaniu [ potrzebne źródło ] przeanalizowano wiele artykułów, tworząc szczegółową listę modyfikacji epigenetycznych i loci związanych z cukrzycą typu 2. Wśród nich wyróżniała się metylacja DNA lub jej brak. Po zbadaniu pacjentów z cukrzycą typu 2 stwierdzono, że poziomy homocysteiny były wyjątkowo wysokie w porównaniu z poziomami u osób bez tej choroby. Homocysteina jest związkiem pośrednim odpowiedzialnym za utrzymanie reakcji metylacji w krytycznych procesach metabolicznych. Może być ponownie metylowany z wytworzeniem metioniny , włączony do szlaku biosyntezy cysteiny lub uwolniony do środowiska pozakomórkowego . Kiedy dana osoba nie ma siarki w swojej diecie, to skłania organizm do użycia metioniny i tworzenia cysteiny. To z kolei zwiększa ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2 w późniejszym życiu. Przyczyna tego okazuje się dość prosta. Metionina bezpośrednio wpływa S-adenozylometioniny (SAM). SAM jest substancją, która dostarcza grupy metylowe do metylacji DNA. Niedobór SAM prowadzi do niezdolności do wypracowania prawidłowych wzorców metylacji i jest uważany za wskaźnik zwiększonego ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 2.

Istnieje wiele genów zaangażowanych w metylację chromatyny. Jeden z tych genów koduje enzym reduktazę metylenotetrahydrofolianową (MTHFR). MTHFR bierze udział w redukcji 5,10-metylenotetrahydrofolianu do 5-metylotetrahydrofolianu . Ta reakcja jest krytycznym etapem konwersji homocysteiny do metioniny. Otrzymany produkt jest donorem metylu, który jest wymagany do metylacji CpG i histonów. Mutacje w tym genie mogą prowadzić do zmniejszonej metylacji w miejscach CpG , a te zmiany wzorców metylacji mogą zwiększać podatność na cukrzycę typu 2. Najczęstszą w genie kodującym MTHFR jest mutacja C677t. To nie jest spontaniczna mutacja; jest właściwie dziedziczna. Chociaż mutacja nie inaktywuje genu, znacznie zmniejsza wydajność, upośledzając w ten sposób tworzenie metioniny. Brak tego aminokwasu zapobiega wystąpieniu metylacji, a jak wspomniano powyżej, hipometylacja prowadzi do zwiększonej podatności na cukrzycę typu 2.

Polimorfizmy sekwencji związane z cukrzycą typu 2 zostały zidentyfikowane [ potrzebne źródło ] w 30 blokach nierównowagi sprzężeń (LD) w ludzkim genomie, ale ich skutki wyjaśniają jedynie niewielki ułamek obserwowanej różnorodności fenotypowej wśród osobników. Wcześniej w innych badaniach wykazano, że powiązania między niewielkimi różnicami metylacji w izolowanych miejscach CpG mają duże różnice w poziomach ekspresji genów. ze wzrostem podatności na chorobę. W szczególności miejsca CpG konsekwentnie wykazują mały, ale znaczący przypadek hipometylacji. Szanse przynależności do grupy z cukrzycą typu 2 wzrosły o 6,1% na każdy 1% spadek metylacji na podstawie testu opartego na mikromacierzy. Te obserwowane różnice w metylacji są w stanie wytworzyć lub wskazać rzeczywiste różnice w ekspresji, które prowadzą do obserwowanego zwiększonego ryzyka choroby. Na podstawie tego badania dalsze badania wykazały, że indukowanie hipometylacji powodowało znacznie większe prawdopodobieństwo zachorowania na cukrzycę typu 2 niż u osób prowadzących zdrowy tryb życia . Ta udowodniona obecność niskiej metylacji w niektórych miejscach może być wykorzystana do diagnozowania cukrzycy 2 u osób na wcześniejszym etapie leczenia.

Badania przeprowadzone w 2011 roku wykazały, że oporność na insulinę (IR), cecha charakterystyczna cukrzycy typu 2, może również obejmować kontrolę epigenetyczną jako czynnik przyczyniający się. Metylacja promotora mitochondrialnego czynnika transkrypcyjnego A , ważnego genu niezbędnego do utrzymania mitochondrialnego DNA , była związana z IR u nastolatków. Możliwy związek między metylacją DNA a insulinoopornością został wykazany poprzez porównania bliźniąt monozygotycznych i pirosekwencjonowanie wodorosiarczynowe w celu zmierzenia globalnej metylacji powtórzeń Alu w leukocytach krwi obwodowej . Wiadomo, że pierwiastki aluminiowe powodują niestabilność genomu i wpływają na ekspresję genów oraz są zaangażowane w liczne choroby ludzkie. Zmiany epigenetyczne zachodzące w ciągu życia bliźniąt monozygotycznych w powtórzeniach Alu spowodowały wzrost niestabilności genomu, aw konsekwencji insulinooporność i cukrzycę typu 2. pokazują, że poziomy metylacji we wszystkich czterech miejscach CpG wykazały wzrost metylacji Alu. Badanie to dostarcza pierwszych dowodów na to, że zmiana w globalnej hipermetylacji DNA jest związana ze zwiększonym ryzykiem IR niezależnie od ustalonych czynników ryzyka. Ponieważ modyfikacje epigenetyczne są prawdopodobnie odwracalne, badania te sugerują potencjał interwencji związanych ze stylem życia lub interwencjami terapeutycznymi w przypadku insulinooporności.

loci FTO

Jak wykazały różne badania, istnieje wiele genów, które wpływają na ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2. To samo dotyczy otyłości , która ma kilka miejsc wspólnych z chorobą. Oba są poligeniczne , ale możliwe jest zidentyfikowanie przynajmniej części regionów za pomocą testów DNA. Wśród tych regionów znajduje się gen FTO związany z masą tłuszczową i otyłością , który, jak wykazano, zwiększa podatność zarówno na otyłość, jak i na cukrzycę typu 2. Przyglądając się dalej, wykazano, że ma zwiększone poziomy metylacji w haplotypie związanym z cukrzycą typu 2. Aby dokładnie ustalić, która część genu doprowadziła do wyższego poziomu ryzyka, jedna grupa naukowców przeprowadziła analizę przesuwanego okna. Korzystając z informacji, zawęzili poszukiwania do nierównowagi sprzężeń 46 kb iw tym regionie znaleźli region 7,7 kb, w którym poziomy metylacji były nienormalnie wysokie. Pirosekwencjonowanie wykazało, że różnica ta była spowodowana polimorfizmami pojedynczych nukleotydów (SNP), które tworzyły CpG w całym haplotypie.

znaleziono wysoce konserwatywny element niekodujący (HCNE). Anja Ragvin, naukowiec z Uniwersytetu w Bergen , udowodniła, że ​​ten HCNE bezpośrednio wpływa na ekspresję IRX3 . Najpierw zidentyfikowano wzorce ekspresji sterowane przez HCNE za pomocą obrazowania białek. Następnie porównano je z wzorcami ekspresji IRX3. Po porównaniu okazało się, że oba wzorce pasują do siebie. Naukowcy wykorzystali te informacje, aby stwierdzić, że blokada nierównowagi sprzężeń genu FTO działa na IRX3. Wyniki te zostały również poparte obecnością H3K4me1 pozostawionej zarówno podczas ekspresji sterowanej przez HCNE, jak i ekspresji IRX3.

Podsumowując, osoby z wysokim ryzykiem cukrzycy typu 2 i otyłości mają silnie zmetylowany region 7,7 kb w bloku nierównowagi sprzężeń genu FTO. Ta metylacja prowadzi do dezaktywacji znajdującego się w niej HCNE i zmniejszenia ekspresji IRX3. Kiedy IRX3 został znokautowany, nastąpił spadek liczby komórek β , które produkują insulinę i komórek α , które wytwarzają glukagon . Ten nagły spadek wskazuje na bezpośredni związek między genem FTO, IRX3 i cukrzycą typu 2.

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epigenetics_of_diabetes_Type_2&oldid=1124478911 ”