Undekanian dimethandrolonu
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | undecylan dimethandrolonu; DMAU; CDB-4521; undekanian dimetylonandrolonu; 17β-undekanian 7α,11β-dimetylo-19-nortestosteronu; 17β-undekanian 7α,11β-dimetyloestr-4-en-17β-ol-3-onu |
Drogi podania |
Doustnie , wstrzyknięcie domięśniowe |
| Klasa narkotykowa | androgen ; steryd anaboliczny ; ester androgenowy ; progestagen |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C31H47O3 _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 467,714 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Undekanian dimethandrolonu ( DMAU ), znany również pod rozwojową nazwą kodową CDB-4521 , to eksperymentalny androgen / steryd anaboliczny (AAS) i lek progestagenowy , który jest opracowywany jako potencjalna pigułka antykoncepcyjna dla mężczyzn . Przyjmuje się go doustnie , ale można go również podawać we wstrzyknięciu domięśniowym .
Skutki uboczne DMAU obejmują łagodny przyrost masy ciała i łagodne spadki poziomu cholesterolu HDL . Może również powodować niski poziom estrogenu i związane z nim objawy , takie jak zmniejszona sprawność seksualna i zmniejszona gęstość mineralna kości . DMAU jest AAS, a zatem jest agonistą receptora androgenowego , biologicznego celu androgenów, takich jak testosteron . Jest to również progestagen lub syntetyczny progestagen, a zatem jest agonistą receptora progesteronu , biologicznego celu progestagenów, takich jak progesteron . Ze względu na działanie androgenne i progestagenowe DMAU wykazuje antygonadotropowe . Efekty te skutkują odwracalnym zahamowaniem produkcji plemników i są odpowiedzialne za działanie antykoncepcyjne DMAU u mężczyzn. Lek nie wykazuje estrogennego . DMAU jest prolekiem dimethandrolonu .
DMAU został po raz pierwszy opisany w 2002 roku. Został opracowany przez Oddział Rozwoju Antykoncepcji Narodowego Instytutu Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka , agencji rządu Stanów Zjednoczonych .
Zastosowania medyczne
DMAU jest lekiem eksperymentalnym i obecnie nie jest zatwierdzony do użytku medycznego. Jest w trakcie opracowywania do stosowania jako potencjalny męski hormonalny środek antykoncepcyjny , w szczególności jako pigułka antykoncepcyjna dla mężczyzn. Stwierdzono, że lek głęboko i szybko odwracalnie hamuje produkcję testosteronu w jądrach u mężczyzn, gdy jest przyjmowany doustnie raz dziennie przez miesiąc. Poziomy krążącego testosteronu osiągnięte przy doustnym DMAU były równoważne z obserwowanymi średnio po kastracji chirurgicznej (13,4 ng/dl dla DMAU, 15 ng/dl dla kastracji). Po odstawieniu DMAU poziom testosteronu zaczął wracać do normy w ciągu kilku dni i osiągnął normalny poziom w ciągu miesiąca. Produkcja testosteronu w jądrach jest niezbędna dla spermatogenezy i płodności u mężczyzn. Zahamowanie spermatogenezy i rzeczywisty antykoncepcyjny DMAU u mężczyzn nie zostały jeszcze ocenione klinicznie, ale planowane są przyszłe badania w celu potwierdzenia skuteczności antykoncepcyjnej leku. Oprócz antykoncepcji dla mężczyzn, istnieje również zainteresowanie potencjalnym zastosowaniem DMAU w androgenowej terapii zastępczej w przypadku niskiego poziomu testosteronu u mężczyzn.
Skutki uboczne
W badaniu klinicznym stwierdzono, że DMAU jest dobrze tolerowane , gdy jest podawane mężczyznom przez miesiąc. Skutki uboczne obejmowały łagodny przyrost masy ciała (od 3 do 9 funtów) i łagodne spadki poziomu cholesterolu HDL . Nie zaobserwowano żadnych poważnych ani poważnych skutków ubocznych .
Ponieważ DMAU nie jest zredukowany do 5α , w przeciwieństwie do testosteronu , może powodować mniejsze ryzyko wypadania włosów na skórze głowy .
Niski poziom estrogenu
Ponieważ DMAU hamuje poziom testosteronu, a co za tym idzie, poziom estrogenu u mężczyzn, ale sam nie wykazuje działania estrogenowego, może stwarzać ryzyko wystąpienia objawów niskiego poziomu estrogenu , takich jak dysfunkcja seksualna (np. zmniejszony popęd płciowy , zmniejszona erekcja ) i osteoporoza . Zmniejszone funkcje seksualne i zmniejszoną gęstość mineralną kości zaobserwowano w przypadku blisko spokrewnionego leku trestolonu , który ma niską estrogenność, podobnie jak DMAU.
Toksyczność wątroby
W przeciwieństwie do testosteronu, ale podobnie do 17α-alkilowanych AAS, takich jak metylotestosteron (17α-metylotestosteron), stwierdzono, że DMAU wywołuje pewne efekty wskazujące na potencjalną toksyczność dla wątroby , gdy jest podawany zwierzętom doustnie. Jednak efekty były znacznie mniejsze niż w przypadku metylotestosteronu. Zarówno DMAU, jak i trestolon (7α-metylo-19-nortestosteron) wykazywały potencjalne oznaki toksyczności dla wątroby, podczas gdy 17β-dodecylowęglan 11β-metylo-19-nortestosteronu nie wykazywał takich efektów, co sugeruje, że grupa C7α metylowa DMAU i trestolonu może być ważnym czynnikiem przyczyniającym się do ich potencjalnej toksyczności dla wątroby. W każdym razie w badaniu klinicznym stwierdzono, że DMAU jest bezpieczne pod względem wątroby i nerek , gdy jest podawane mężczyznom przez miesiąc.
Farmakologia
Farmakodynamika
DMAU jest estrem androgenowym , w szczególności estrem dimethandrolonu i działa jako prolek dimethandrolonu w organizmie . Jako taki jest SAA lub agonistą receptora androgenowego , a także progestagenem lub agonistą receptora progesteronowego . Dzięki tym działaniom DMAU ma silne antygonadotropowe i jest w stanie silnie obniżyć poziom testosteronu . Powoduje to zahamowanie spermatogenezy i odpowiada za hormonalne działanie antykoncepcyjne u mężczyzn. Lek nie jest aromatyzowany i nie wykazuje działania estrogennego . Ponadto nie jest substratem dla 5α-reduktazy , a zatem nie jest wzmacniany ani inaktywowany w tkankach , w których zachodzi ekspresja 5α-reduktazy, takich jak skóra , mieszki włosowe i gruczoł krokowy . W związku z tym DMAU może mieć zmniejszone ryzyko androgennych skutków ubocznych i stanów zależnych od androgenów, takich jak trądzik , wypadanie włosów na skórze głowy , wzrost włosów na ciele , łagodny rozrost prostaty i rak prostaty w porównaniu z testosteronem i niektórymi innymi SAA.
Farmakokinetyka
Badanie farmakokinetyczne DMAU u mężczyzn wykazało, że tylko 2 do 3% leku ulegało hydrolizie do dimethandrolonu, gdy był on podawany doustnie w postaci proszku w kapsułkach . Natomiast hydroliza undekanianu testosteronu do testosteronu jest szybka i wydaje się być zakończona. Różnicę w wydajności konwersji z DMAU w stosunku do undekanianu testosteronu przypisuje się zawadzie przestrzennej w DMAU spowodowanej przez jego dodatkowe grupy metylowe C7α i C11β . Chociaż hydroliza DMAU do dimethandrolonu była bardzo ograniczona, nadal wystarczała do wywołania zależnych od dawki efektów biologicznych w ocenianych dawkach, w tym odwracalnego zahamowania poziomu hormonu luteinizującego i testosteronu . Kolejne badanie farmakokinetyczne wykazało, że konwersja DMAU do dimethandrolonu była lepsza, gdy lek był podawany doustnie w oleju rycynowym / benzoesanie benzylu lub samoemulgującym systemie dostarczania leku zawartym w kapsułkach, w przeciwieństwie do proszku w kapsułkach.
Chemia
Dimethandrolone undekanian, znany również jako 17β-undekanian 7α,11β-dimetylo-19-nortestosteronu lub jako 7α,11β-dimetyloestr-4-en-17β-ol-3-on 17β-undekanian, jest syntetycznym sterydem estranu i nie- 17α-alkilowana pochodna 19- nortestosteronu . Jest to ester C17β undekanianu (undecylanu) dimethandrolonu (7α,11β-dimetylo-19-nortestosteronu) . Opracowano również inne estry dimethandrolonu, takie jak bucylan dimetandrolonu (CDB-4386A) i dodecylowęglan dimethandrolonu (CDB-4730). Analogiczne estry blisko spokrewnionych AAS obejmują octan trestolonu (17β-octan 7α-metylo-19-nortestosteronu) i 17β-dodecylowęglan 11β-metylo-19-nortestosteronu .
Historia
Patent na dimethandrolon został złożony w 1997 r. i przyznany w 1999 r . Następnie patent na DMAU i buciclate dimethandrolonu został złożony w 2002 r. i przyznany rządowi Stanów Zjednoczonych w 2003 r. DMAU został opracowany pod kryptonimem CDB-4521 przez Oddział Rozwoju Antykoncepcji Narodowego Instytutu Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka , jednego z Narodowych Instytutów Zdrowia w Departamencie Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych . Pierwsze badania kliniczne DMAU u mężczyzn zostały opublikowane w 2014 r. (pojedyncza dawka), 2015 r. (pojedyncza dawka) i 2018 r. (ciągłe przez jeden miesiąc).