Allylestrenol
Dane kliniczne | |
---|---|
Nazwy handlowe | Gestanin, Gestanon, Perselin, Turinal, inni |
Inne nazwy | alliloestrenol; SC-6393; Org AL-25; 3-Deketo-17α-allilo-19-nortestosteron; 17α-Allylestr-4-en-17β-ol; 17α-(Prop-2-en-1-ylo)estr-4-en-17β-ol |
Kategoria ciąży |
|
Drogi podania |
Ustami |
Klasa narkotykowa | progestagen ; progestagen |
Kod ATC | |
Status prawny | |
Status prawny |
|
Dane farmakokinetyczne | |
Wiązanie białek | „Znaczne” (i niskie powinowactwo do SHBG ) |
Metabolizm | Wątroba ( redukcja , hydroksylacja , koniugacja ; CYP3A4 ) |
Metabolity | • 17α-Allil-19-NT |
Okres półtrwania w fazie eliminacji | „Kilka godzin” lub 10 godzin |
Wydalanie | Mocz (jako koniugaty) |
Identyfikatory | |
| |
Numer CAS | |
Identyfikator klienta PubChem | |
Bank Leków | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
Karta informacyjna ECHA | 100.006.440 |
Dane chemiczne i fizyczne | |
Formuła | C21H32O _ _ _ _ |
Masa cząsteczkowa | 300,486 g·mol -1 |
Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Allylestrenol , sprzedawany między innymi pod markami Gestanin i Turinal , jest lekiem progestagenowym stosowanym w leczeniu nawracających i zagrażających poronień oraz w zapobieganiu przedwczesnemu porodowi u kobiet w ciąży . Jednakże, z wyjątkiem przypadku udowodnionego niedoboru progesteronu , jego stosowanie w takich celach nie jest już zalecane. Jest również stosowany w Japonii w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) u mężczyzn. Lek jest stosowany samodzielnie i nie jest formułowany w połączeniu z estrogenem . Przyjmuje się go doustnie .
Skutki uboczne allylestrenolu są nieliczne i nie zostały dobrze zdefiniowane, ale zakłada się, że są podobne do działań pokrewnych leków. Allylestrenol jest progestagenem lub syntetycznym progestagenem , a zatem jest agonistą receptora progesteronu , biologicznego celu progestagenów, takich jak progesteron . Nie ma innej ważnej hormonalnej . Lek jest prolekiem 17α -allilo-19-nortestosteronu (3-ketoallilestrenolu) w organizmie.
Allylestrenol został po raz pierwszy opisany w 1958 roku i został wprowadzony do użytku medycznego w 1961 roku. W przeszłości był szeroko sprzedawany na całym świecie, ale obecnie jego dostępność i zastosowanie są stosunkowo ograniczone. Pozostaje dostępny w kilku europejskich i wielu krajach azjatyckich .
Zastosowania medyczne
Allylestrenol jest stosowany w leczeniu poronień nawracających i zagrażających oraz w zapobieganiu przedwczesnemu porodowi . Jednak poza stwierdzonym niedoborem progesteronu nie zaleca się już jego stosowania w takich wskazaniach. Allylestrenol jest jednym z nielicznych progestagenów, które są powszechnie stosowane do takich celów, inne obejmują progesteron , kapronian hydroksyprogesteronu i dydrogesteron . Lek badano również w leczeniu zaburzeń ginekologicznych, takich jak brak miesiączki , nieregularne miesiączki i zespół napięcia przedmiesiączkowego . W przeciwieństwie do innych progestyn allylestrenol nie był stosowany w antykoncepcji hormonalnej ani w hormonalnej terapii menopauzalnej . W jednym badaniu stwierdzono, że jest niewystarczający do transformacji endometrium u kobiet w połączeniu z walerianianem estradiolu . Z drugiej strony allylestrenol okazał się skuteczny w leczeniu uderzeń gorąca u kobiet po menopauzie.
Allylestrenol był powszechnie stosowany w Japonii w dużych dawkach, zazwyczaj 50 mg/dzień, ale nawet 100 mg/dzień, w leczeniu BPH u mężczyzn. Pokrewne leki, które były podobnie stosowane w leczeniu BPH, szczególnie w Japonii, obejmują octan chlormadinonu , kapronian gestonoronu i oxendolon . Allylestrenol był również badany w leczeniu raka prostaty w Japonii. Lek badano również jako bloker dojrzewania w leczeniu przedwczesnego dojrzewania .
Dostępne formularze
Allylestrenol jest dostępny w postaci tabletek doustnych 5 mg . Zazwyczaj stosuje się go w dawce od 5 do 40 mg/dzień. W Japonii sprzedawana jest doustna tabletka 25 mg allylestrenolu pod marką Perselin do leczenia BPH.
Skutki uboczne
Allylestrenol nie powinien być przyjmowany przez osoby uczulone na ibuprofen lub naproksen lub z nietolerancją salicylanów lub bardziej uogólnioną nietolerancją leków na NLPZ, a także należy zachować ostrożność u osób z astmą lub skurczem oskrzeli wywołanym przez NLPZ . Ze względu na wpływ na błonę śluzową żołądka producenci zalecają osobom z chorobą wrzodową , łagodną cukrzycą lub zapaleniem błony śluzowej żołądka zasięgnięcie porady lekarza przed zastosowaniem allylestrenolu.
Skutki uboczne allylestrenolu są nieliczne i nie zostały dobrze zdefiniowane, ale zakłada się, że są podobne do działań pokrewnych leków (tj. innych progestagenów). Allylestrenol stosowany w dużych dawkach w leczeniu BPH u mężczyzn może powodować objawy hipogonadyzmu i dysfunkcji seksualnych . Lek indeloksazyna może przeciwdziałać dysfunkcjom seksualnym związanym z allilestrenolem. Allylestrenol nie ma androgennych ani innych hormonalnych skutków ubocznych .
Farmakologia
Farmakodynamika
Działania progestagenowe i pozacelowe
Allylestrenol jest progestagenem lub agonistą receptora progesteronowego (PR). Brakuje mu grupy ketonowej w pozycji C3 (część ważnej struktury 3-keto-4-enu ), która jest powszechna w progestagenach i jest uważana za niezbędną do działania i w związku z tym uważa się, że jest prolekiem 17α- allilo -19-nortestosteronu (3-ketoallilolestrenolu). Allylestrenol jest znacznie słabszym progestagenem niż wiele innych pochodnych 19-nortestosteronu. Skuteczne owulację lub antykoncepcyjne dawkowanie allylestrenolu u kobiet badano, aczkolwiek w ograniczonym zakresie. Przy dawce 20 mg/dobę allilestrenolu owulacja wystąpiła w 50% z 6 cykli, a przy dawce 25 mg/dobę owulacja wystąpiła w 0% z 3 cykli. Całkowita dawka allylestrenolu w przemianie endometrium u kobiet w całym cyklu wynosi od 150 do 250 mg. W przeciwieństwie do praktycznie wszystkich innych pochodnych 19-nortestosteronu, allylestrenol jest uważany za czysty progestagen, a zatem pozbawiony aktywności androgennej , estrogenowej i glukokortykoidowej . W związku z tym wydaje się, że ma właściwości bardziej podobne do właściwości naturalnego progesteronu .
Zbadano profile wiązania i aktywności allylestrenolu i jego głównego aktywnego metabolitu z receptorami hormonów steroidowych i białkami pokrewnymi . Allylestrenol ma mniej niż 0,2% powinowactwa ORG - 2058 i mniej niż 2% powinowactwa progesteronu do PR. Podobnie ma mniej niż 0,2% powinowactwa testosteronu do receptora androgenowego (AR), mniej niż 0,2% powinowactwa estradiolu do receptora estrogenowego (ER), mniej niż 0,2% powinowactwa deksametazonu do glukokortykoidu receptora (GR) i 0,9% powinowactwa testosteronu do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG). I odwrotnie, jego metabolit 17α-allilo-19-nortestosteron ma 24% powinowactwa ORG-2058 i 186% powinowactwa progesteronu do PR, 4,5% powinowactwa testosteronu do AR, 9,8% powinowactwa do deksametazonu do GR i 2,8% powinowactwa testosteronu do SHBG, podczas gdy podobnie ma mniej niż 0,2% powinowactwa estradiolu do ER. Powinowactwo 17α-allilo-19-nortestosteronu do AR było mniejsze niż powinowactwo noretysteronu i octanu medroksyprogesteronu , a jego powinowactwo do SHBG było znacznie niższe niż powinowactwo noretysteronu. Odkrycia te mogą pomóc w wyjaśnieniu braku teratogennego allilestrenolu na zewnętrzne narządy płciowe płodów samic i samców szczurów .
Mieszanina | PR | AR | ostry dyżur | GR | PAN | SHBG | CBG |
---|---|---|---|---|---|---|---|
Allylestrenol | 0 | 0 | 0 | 0 | ? | 1 | ? |
17α-Allil-19-NT | 186 | 5 | 0 | 10 | ? | 3 | ? |
Uwagi: Wartości podano w procentach (%). Ligandami odniesienia (100%) były P4 dla PR , T dla AR , E2 dla ER , DEXA dla GR , aldosteron dla MR , T dla SHBG i kortyzol dla CBG . Źródła: |
Efekty antygonadotropowe
Podobnie jak inne progestageny, allylestrenol wykazuje silne działanie antygonadotropowe . Jest w stanie znacznie obniżyć stężenie krążącego hormonu luteinizującego , testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn. Stwierdzono, że allylestrenol w dawce 50 mg/dzień obniża poziom testosteronu w krwiobiegu o 78% u mężczyzn z BPH. To mniej więcej tyle, ile progestageny są w stanie obniżyć poziom testosteronu u mężczyzn. Zgodnie z tym, w badaniu stwierdzono, że obniżenie poziomu testosteronu i hormonu luteinizującego za pomocą allylestrenolu u mężczyzn jest równoważne z octanem chlormadinonu i oksendolonem . Jednak inne badanie wykazało znacznie mniejszy spadek poziomu testosteronu przy dawce 50 mg allilestrenolu dziennie w porównaniu z octanem chlormadinonu 50 mg dziennie, odpowiednio o około 49–52% w porównaniu z 76–85%. Badania na zwierzętach sugerują, że allylestrenol wykazuje korzystne działanie w BPH poprzez działanie antygonadotropowe, aw konsekwencji hamowanie poziomu androgenów i hamowanie wzrostu gruczołu krokowego , podobnie jak inne progestageny. Niektóre badania wykazały, że allylestrenol jest mniej skuteczny w przypadku BPH niż octan chlormadinonu, ale powoduje również mniej skutków ubocznych i dysfunkcji seksualnych . Terapia Allylestrenolem w przypadku BPH wiąże się ze znacznym obniżeniem antygenu swoistego dla prostaty , co może maskować wykrycie raka prostaty.
Inne czynności
Allylestrenol nie jest znaczącym inhibitorem 5α-reduktazy . W jednym badaniu wykazano około 80 000-krotnie niższą siłę hamowania 5α -reduktazy in vitro niż ustalony inhibitor 5α-reduktazy, eprysteryd ( IC50 . = 11,3 nM dla eprysterydu i 890 μM dla allilestrenolu) W innym badaniu allilestrenol w stężeniu 60 μM hamował 5α-reduktazę w 70%. Ta różnica mogła wynikać z różnych warunków eksperymentalnych, ale nadal jest znacznie niższa niż eprysterydu.
Farmakokinetyka
Po podaniu doustnym maksymalne stężenie allilestrenolu występuje po 2 do 4 godzinach. Lek wykazuje znaczne wiązanie z białkami osocza . Ma stosunkowo niskie powinowactwo do SHBG, znacznie niższe niż noretysteron. Allylestrenol jest metabolizowany w wątrobie poprzez redukcję , hydroksylację i sprzęganie . Wiadomo, że jest substratem CYP3A4 . Uważa się, że jest prolekiem 17α -allilo-19-nortestosteronu (3-ketoallilestrenolu), który zgodnie z tym jest znanym aktywnym metabolitem allilestrenolu. Zgłoszono, że biologiczny okres półtrwania allylestrenolu wynosi „kilka godzin” lub, przypuszczalnie w jego aktywnej postaci, około 10 godzin. We krwi niezmieniony allilestrenol stanowił 15 do 40% radioaktywności , niezwiązany metabolit stanowił 4 do 10% radioaktywności, a pozostała radioaktywność odpowiadała metabolitom sprzężonym. Allylestrenol jest wydalany głównie z moczem , 44% w ciągu 24 godzin i 67% w ciągu 4 dni. Jest wydalany prawie całkowicie w postaci koniugatów, z których 75% to koniugaty siarczanowe , a 24% to koniugaty glukuronidowe .
Chemia
Allylestrenol, znany również jako 3-deketo-17α-allil-19-nortestosteron lub jako 17α-allylestr-4-en-17β-ol, jest syntetycznym steroidem estranowym i pochodną testosteronu . Jest członkiem podgrupy estranu z 19-nortestosteronu , ale w przeciwieństwie do większości innych progestyn 19-nortestosteronu, nie jest pochodną noretysteronu ( 17α-etynylo-19-nortestosteronu). To dlatego, że posiada grupę allilową w pozycji C17α zamiast zwykłej grupy etynylowej . Jako taki, wraz z altrenogestem (17α-allilo-19-nor-δ 9,11 -testosteronem), allylestrenol jest raczej pochodną 17α-allilotestosteronu niż 17α-etynylotestosteronu .
Allylestrenol jest również wyjątkowy wśród większości progestyn 19-nortestosteronu, ponieważ brakuje mu ketonu w pozycji C3. Dzieli tę właściwość z lynestrenolem (17α-etynylestr-4-en-17β-ol), dezogestrelem (11-metyleno-17α-etynylo-18-metyloestr-4-en-17β-ol) i sterydem anaboliczno- androgennym ( AAS) etyloestrenol (17α-etyloestr-4-en-17β-ol). Allylestrenol jest pochodną C17α allilu i C3 deketo nandrolonu AAS (19-nortestosteronu), a także C17α allilu i C3 deketo analogu normehandronu AAS (17α-metylo-19-nortestosteronu) i noretandrolonu (17α-metylo-19 -nortestosteron).
Synteza
Opublikowano syntezy chemiczne allilestrenolu.
Historia
Allylestrenol został opatentowany w 1958 roku i jest sprzedawany do użytku medycznego od 1961 roku. Został opracowany przez Organon Laboratories .
Społeczeństwo i kultura
Nazwy ogólne
Allylestrenol to ogólna nazwa leku i jego INN , BAN i JAN , podczas gdy allylestrenol to jego DCF , a allilestrenolo to jego DCIT . Pierwotnie BAN brzmiał allyloestrenol , ale ostatecznie został zmieniony . Lek jest również znany pod rozwojową nazwą kodową SC-6393 .
Nazwy marek
Główne marki allylestrenolu to Gestanin, Gestanon, Perselin i Turinal. Był również sprzedawany pod różnymi innymi markami, w tym Alese, Alilestrenol, Allynol, Allytry, Alynol, Anin, Arandal, Astanol, Cobarenol, Crestanon, Elmolan, Fetugard, Foegard, Fulterm, Gestanin, Gestanin, Gestanol, Gestanyn, Gestin, Geston, Gestormone, Gestrenol, Gravida, Gravidin, Gravinol, Gravion, Gravynon, Gynerol, Gynys, Iugr, Lestron, Loestrol, Maintane, Meieston, Moresafe, Nidagest, Orageston, Pelias, Preabor, Pregnolin, Pregtenol, Pregular, Prelab, Premaston, Prenolin, Prestrenol, Profar, Progeston, Protanon i Shegest.
Dostępność
Allylestrenol jest szeroko sprzedawany na całym świecie, w tym w Europie , Azji Południowej , Wschodniej i Południowo-Wschodniej , Afryce , Oceanii i Ameryce Łacińskiej . Jednakże, chociaż w przeszłości był szeroko sprzedawany, dostępność allylestrenolu jest obecnie stosunkowo ograniczona. Wygląda na to, że nadal jest dostępny w Bangladeszu , Czechach , Egipcie , Hong Kongu , Indiach , Indonezji , Japonii , Litwie , Malezji , Filipinach , Rosji , Singapurze i na Tajwanie . Wcześniej allylestrenol był również dostępny w Australii , Austrii , Belgii , Brazylii , Niemczech , Grecji , Węgrzech , Włoszech , Luksemburgu , Meksyku , Polsce , RPA , Hiszpanii , Szwecji , Szwajcarii , Turcji , Ukrainie , Wielkiej Brytanii i Jugosławii ( obecnie Serbia i Czarnogóra ). Wydaje się jednak, że w tych krajach zaprzestano jej stosowania. Wydaje się, że nie był sprzedawany w Stanach Zjednoczonych ani w Kanadzie .