Projekt adaptacyjny (medycyna)

W adaptacyjnym projekcie badania klinicznego parametry i przebieg badania potencjalnego leku lub szczepionki mogą zostać zmienione na podstawie analizy pośredniej . Projekt adaptacyjny zazwyczaj obejmuje zaawansowane statystyki w celu interpretacji punktu końcowego badania klinicznego . Kontrastuje to z tradycyjnymi jednoramiennymi (tj. nierandomizowanymi) badaniami klinicznymi lub randomizowanymi badaniami klinicznymi (RCT), których protokół jest statyczny i nie modyfikuje żadnych parametrów do czasu zakończenia badania. Proces adaptacji odbywa się w określonych punktach badania, określonych w protokole badania. Co ważne, ten protokół próbny jest ustalany przed rozpoczęciem próby z określonym harmonogramem adaptacji i procesami. Adaptacje mogą obejmować modyfikacje: dawkowania, wielkości próbki, leku poddawanego próbie, kryteriów wyboru pacjentów i/lub mieszanki „koktajlu”. Zestaw narzędzi PANDA (Practical Adaptive & Novel Designs and Analysis Toolkit) zawiera nie tylko podsumowanie różnych projektów adaptacyjnych, ale także wyczerpujące informacje na temat planowania, prowadzenia, analizy i raportowania projektów adaptacyjnych.

Schemat blokowy projektu adaptacyjnego do badania klinicznego


Zamiar

Celem badania adaptacyjnego jest szybsza identyfikacja leków lub urządzeń, które mają działanie terapeutyczne, oraz skupienie się na populacjach pacjentów, dla których lek jest odpowiedni. Skutecznie przeprowadzone badania adaptacyjne mogą potencjalnie znaleźć nowe metody leczenia, jednocześnie minimalizując liczbę pacjentów narażonych na ryzyko związane z badaniami klinicznymi. W szczególności badania adaptacyjne mogą skutecznie odkrywać nowe metody leczenia, zmniejszając liczbę pacjentów zapisanych do grup terapeutycznych, które wykazują minimalną skuteczność lub wyższe wskaźniki zdarzeń niepożądanych. Próby adaptacyjne mogą dostosować prawie każdą część swojego projektu, w oparciu o z góry ustalone zasady i projekt statystyczny, na przykład wielkość próby, dodawanie nowych grup, odrzucanie mniej efektywnych grup i zmiana prawdopodobieństwa losowego przydzielenia do określonej grupy.

Historia

W 2004 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wprowadziła Strategic Path Initiative, aby zmodyfikować sposób, w jaki leki przechodzą z laboratorium na rynek. Inicjatywa ta miała na celu radzenie sobie z wysokimi poziomami ścierania obserwowanymi w fazie klinicznej. Starano się również zapewnić badaczom elastyczność w znalezieniu optymalnej korzyści klinicznej bez wpływu na ważność badania. Adaptacyjne badania kliniczne początkowo podlegały temu reżimowi.

FDA wydała projekt wytycznych dotyczących adaptacyjnego projektowania badań w 2010 r. W 2012 r. Prezydencka Rada Doradców ds. Nauki i Technologii (PCAST) zaleciła, aby FDA „przeprowadziła projekty pilotażowe w celu zbadania adaptacyjnych mechanizmów zatwierdzania w celu wygenerowania dowodów w całym cyklu życia leku od przed wprowadzeniem na rynek przez fazę po wprowadzeniu na rynek”. Chociaż nie jest to konkretnie związane z badaniami klinicznymi, rada zaleciła również, aby FDA „w pełni wykorzystała przyspieszone zatwierdzanie wszystkich leków spełniających ustawowy standard zaspokojenia niezaspokojonej potrzeby w przypadku poważnej lub zagrażającej życiu choroby oraz wykazania wpływu na kliniczny punkt końcowy” inny niż przeżycie lub nieodwracalna chorobowość, lub zastępczy punkt końcowy, który może przewidywać korzyść kliniczną”.

Do 2019 roku FDA zaktualizowała swoje zalecenia z 2010 roku i wydała „Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics Guidance”.

Charakterystyka

Tradycyjnie badania kliniczne przeprowadza się w trzech etapach:

  1. Próba jest zaprojektowana.
  2. Próba jest przeprowadzana zgodnie z zaleceniami projektu.
  3. Gdy dane są gotowe, są analizowane zgodnie z wcześniej ustalonym planem analizy.

typy

Przegląd

Każdy projekt badania, który może zmienić swój projekt podczas aktywnej rejestracji, można uznać za adaptacyjne badanie kliniczne. Istnieje wiele różnych typów, a rzeczywiste próby mogą łączyć elementy z tych różnych typów prób: W niektórych przypadkach próby stały się ciągłym procesem, w którym regularnie dodaje się i usuwa terapie i grupy pacjentów w miarę zdobywania większej ilości informacji.

Typ projektu próbnego Element adaptacyjny Opis
Ustalanie dawki Dawka lecznicza Dawkę można zmienić, aby znaleźć minimalnie toksyczną i maksymalnie skuteczną dawkę.
Hipoteza adaptacyjna Punkty końcowe próby Zgodnie z wcześniej ustalonymi protokołami, próby te można dostosować w celu zbadania nowej hipotezy i odpowiednio dodać nowe punkty końcowe. Przykładem może być przejście od projektu wyższości do projektu nie-niższości.
Sekwencja grupowa Wielkość próby według ustalonego interwału na raz. Rozmiary próbek można zmieniać. W badaniach tych zwykle zmienia się wielkość próby, dodając lub usuwając ustawione bloki pacjentów, na przykład dodając jednocześnie 20 pacjentów, a następnie ponownie oceniając. Ten typ projektu jest szczegółowo wyjaśniony na stronie PANDA.
Randomizacja adaptacyjna odpowiedzi Współczynniki randomizacji Szansa na losowe przydzielenie do jednej określonej grupy może się zmienić. Grupy leczenia nie są dodawane ani usuwane, ale szansa na randomizację, na przykład, do grupy leczenia może wzrosnąć po analizie pośredniej. Ten typ projektu jest szczegółowo wyjaśniony na stronie PANDA.
Adaptacyjne przełączanie leczenia Leczenie Te próby, oparte na ustalonych regułach, mogą zmieniać poszczególnych pacjentów z jednej grupy do drugiej.
Adaptacyjny biomarker Wiele, na podstawie odkryć biomarkerów W badaniach tych uwzględniono biomarkery w procesie podejmowania decyzji. Przykłady obejmują skupienie się na subpopulacji, która może być bardziej biologicznie podatna na leczenie, lub wybór nowych metod leczenia do badania, gdy więcej będzie wiadomo o biologii choroby.
Wzbogacenie populacji Zarejestrowana populacja Populacja, z której bierze się udział w badaniu, może ulec zmianie, na przykład na podstawie lepszego zrozumienia epidemiologicznego choroby. Ten typ projektu jest szczegółowo wyjaśniony na stronie PANDA.
Wersja próbna platformy Wielokrotna, na podstawie tego, że wszystkie różne grupy leczone dzielą tę samą, pojedynczą grupę kontrolną Próby platformowe są definiowane przez posiadanie stałej grupy kontrolnej, z którą porównywane są zmienne grupy terapeutyczne.
Wieloramienny wielostopniowy Obecne ramiona zabiegowe Badania te dostosowują się, aby zatrzymać rekrutację do grup leczenia, które wykazują mniejszą skuteczność, i dlatego nie przydzielają nowych uczestników do grup leczenia, które wydają się najmniej skuteczne. Ten typ projektu jest szczegółowo wyjaśniony na stronie PANDA.
Ponowne oszacowanie wielkości próby Wielkość próbki Wielkości próbek w całym badaniu lub w poszczególnych grupach mogą ulec zmianie, gdy będzie wiadomo więcej o wielkości efektu. Ten typ projektu jest szczegółowo wyjaśniony na stronie PANDA.
Bezszwowa faza I/II Wejście do badań fazy II W badaniach tych gromadzone są jednocześnie dane dotyczące bezpieczeństwa i dawkowania.
Bezszwowa faza II/III Wejście do badań III fazy W badaniach tych gromadzone są jednocześnie dane dotyczące dawkowania i skuteczności.

Projekt znajdowania dawki

Faza I badań klinicznych koncentruje się na wybraniu określonej dawki leku do wykorzystania w przyszłych badaniach. Historycznie rzecz biorąc, takie próby miały projekt „oparty na regułach” (lub „oparty na algorytmie”), na przykład projekt 3 + 3. Jednak te projekty oparte na regułach „A + B” nie są odpowiednie dla badań fazy I i są gorsze od adaptacyjnych projektów opartych na modelach. Przykładem doskonałego projektu jest metoda ciągłej ponownej oceny (CRM).

Grupowy projekt sekwencyjny

Grupowy projekt sekwencyjny to zastosowanie analizy sekwencyjnej w badaniach klinicznych. Podczas każdej tymczasowej analizy badacze wykorzystają aktualne dane, aby zdecydować, czy badanie należy przerwać, czy kontynuować rekrutację większej liczby uczestników. Badanie może zostać przerwane, ponieważ dowody na to, że leczenie działa, są mocne („przerwanie dla korzyści”) lub słabe („zatrzymanie z powodu daremności”). To, czy próba może zostać zatrzymana tylko ze względu na daremność, tylko korzyść, czy jedno i drugie, jest określone z góry. Projekt ma „wiążące zasady wstrzymywania”, kiedy proces musi się zakończyć, gdy określony próg (mocnych lub słabych) dowodów zostanie przekroczony podczas określonej analizy tymczasowej. W przeciwnym razie ma „niewiążące zasady zatrzymania”, w którym to przypadku można wziąć pod uwagę inne informacje, na przykład dane dotyczące bezpieczeństwa. Liczba analiz pośrednich jest określona z góry i może to być dowolna liczba, od pojedynczej analizy pośredniej („dwuetapowy” projekt) do analizy pośredniej przeprowadzonej po każdym uczestniku („monitorowanie ciągłe”).

W przypadku badań z wynikiem binarnym (odpowiedź/brak odpowiedzi) i jednym ramieniem terapeutycznym popularnym i prostym schematem sekwencyjnym grup z dwoma etapami jest projekt Simona. W tym projekcie jest jedna analiza pośrednia w trakcie procesu, w którym to momencie proces albo zatrzymuje się z powodu daremności, albo przechodzi do drugiego etapu. Mander i Thomson zaproponowali również projekt z pojedynczą analizą tymczasową, w którym to momencie próba mogłaby zostać przerwana z powodu daremności lub korzyści.

W przypadku jednoramiennych, jednoetapowych badań z wynikami binarnymi sukces lub niepowodzenie próby zależy od liczby odpowiedzi zaobserwowanych do końca próby. Oznacza to, że możliwe jest poznanie zakończenia badania (powodzenie lub niepowodzenie) z całą pewnością, zanim wszystkie dane będą dostępne. Planowanie przerwania próby, gdy wniosek jest znany z całą pewnością, nazywa się ograniczeniem niestochastycznym . Zmniejsza to średnią wielkość próby. Planowanie przerwania próby, gdy prawdopodobieństwo sukcesu, oparte na dotychczasowych wynikach, jest powyżej lub poniżej pewnego progu, nazywa się ograniczeniem stochastycznym . Zmniejsza to średnią wielkość próby nawet bardziej niż ograniczenie niestochastyczne. Ograniczenie stochastyczne i niestochastyczne można również zastosować w dwuramiennych badaniach z wynikami binarnymi, w których sukces lub niepowodzenie próby zależy od liczby odpowiedzi zaobserwowanych w każdej grupie do końca próby.

Przykład projektu Simona, dwuetapowego projektu dla binarnej próby wynikowej.
Dwa możliwe zdarzenia dla dwuetapowej próby: zatrzymanie na pierwszym etapie (na górze) i zatrzymanie na drugim etapie (na dole)
Przykład trójstopniowego układu sekwencyjnego grup, przedstawiony w postaci statystyki testowej.

Stosowanie

Zobacz też: Fazy badań klinicznych

Adaptacyjna metoda projektowania rozwinęła się głównie na początku XXI wieku. W listopadzie 2019 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków przedstawiła wytyczne dotyczące stosowania projektów adaptacyjnych w badaniach klinicznych.

w badaniach związanych z COVID-19 w 2020 r

Zobacz też: Szczepionka COVID-19 § Projekt adaptacyjny dla procesu Solidarity
Zobacz też: Opracowywanie leków na COVID-19 § Projekty adaptacyjne do badań nad COVID‑19

W kwietniu 2020 r. Światowa Organizacja Zdrowia opublikowała „Plan badań i rozwoju (dla) nowego koronawirusa ” (plan). Plan udokumentował „duże, międzynarodowe, wieloośrodkowe, indywidualnie randomizowane kontrolowane badanie kliniczne”, aby umożliwić „jednoczesną ocenę korzyści i ryzyka każdej obiecującej potencjalnej szczepionki w ciągu 3–6 miesięcy od udostępnienia jej do badania”. W planie wymieniono Globalny docelowy profil produktu (TPP) dla COVID‑19, identyfikując korzystne cechy bezpiecznych i skutecznych szczepionek w ramach dwóch szerokich kategorii: „szczepionki do długoterminowej ochrony osób o podwyższonym ryzyku COVID‑19, takich jak opieka zdrowotna pracowników” oraz inne szczepionki zapewniające szybką reakcję na nowe ogniska choroby.

   Międzynarodowy zespół TPP został utworzony w celu 1) oceny rozwoju najbardziej obiecujących potencjalnych szczepionek; 2) sporządzić mapę potencjalnych szczepionek i ich badań klinicznych na całym świecie, publikując często aktualizowany „krajobraz” opracowywanych szczepionek; 3) szybko ocenić i przeszukać jednocześnie najbardziej obiecujące kandydujące szczepionki, zanim zostaną one przetestowane na ludziach; oraz 4) zaprojektować i koordynować wieloośrodkowe, międzynarodowe randomizowane badanie kontrolowane – „badanie solidarnościowe” dotyczące szczepionek – aby umożliwić jednoczesną ocenę korzyści i ryzyka różnych kandydatów na szczepionki w ramach badań klinicznych w krajach, w których występują wysokie wskaźniki COVID-19 19, zapewniając szybką interpretację i udostępnianie wyników na całym świecie. Koalicja szczepionek WHO ustali priorytety, które szczepionki powinny przejść do badań klinicznych fazy II i III, oraz określi zharmonizowane protokoły fazy III dla wszystkich szczepionek, które osiągną kluczowy etap badań .

W globalnych badaniach „Solidarity” i europejskich „Discovery” z udziałem hospitalizowanych osób z ciężką infekcją COVID‑19 zastosowano projekt adaptacyjny w celu szybkiej zmiany parametrów badania w miarę pojawiania się wyników czterech eksperymentalnych strategii terapeutycznych. Amerykański Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych (NIAID) zainicjował adaptacyjne, międzynarodowe badanie III fazy (zwane „ACTT”), w którym wzięło udział nawet 800 hospitalizowanych osób z COVID-19 w 100 ośrodkach w wielu krajach.


Rak piersi

Adaptacyjny projekt badania umożliwił dwóm eksperymentalnym lekom na raka piersi uzyskanie obiecujących wyników po zaledwie sześciu miesiącach testów, znacznie krótszych niż zwykle. Naukowcy ocenili wyniki w trakcie badania i stwierdzili, że rak został wyeliminowany u ponad połowy jednej grupy pacjentów. W badaniu, znanym jako I-Spy 2, przetestowano 12 eksperymentalnych leków.

I-SZPIEC 1

W przypadku swojego poprzednika I-SPY 1, 10 ośrodków onkologicznych i National Cancer Institute (program NCI SPORE i grupy NCI Cooperative) współpracowały w celu określenia wskaźników odpowiedzi, które najlepiej przewidywałyby przeżycie kobiet z rakiem piersi wysokiego ryzyka. W latach 2002–2006 w badaniu monitorowano 237 pacjentów poddanych terapii neoadiuwantowej przed operacją. Iteracyjny rezonans magnetyczny i próbki tkanek monitorowały biologię pacjentów poddawanych chemioterapii w warunkach neoadiuwantowych lub przedoperacyjnych. Ocena bezpośredniego wpływu chemioterapii na tkankę nowotworową zajęła znacznie mniej czasu niż monitorowanie wyników u tysięcy pacjentów przez długi czas. Podejście to pomogło ustandaryzować procesy obrazowania i pobierania próbek guza oraz doprowadziło do zminiaturyzowanych testów. Kluczowe odkrycia obejmowały, że odpowiedź guza była dobrym prognostykiem przeżycia pacjentów, a kurczenie się guza podczas leczenia było dobrym prognostykiem długoterminowych wyników. Co ważne, zdecydowana większość nowotworów zidentyfikowanych jako guzy wysokiego ryzyka na podstawie sygnatury molekularnej. Jednak heterogeniczność w tej grupie kobiet i mierzenie odpowiedzi w ramach podtypów nowotworów było bardziej pouczające niż oglądanie grupy jako całości. W ramach sygnatur genetycznych poziom odpowiedzi na leczenie wydaje się być rozsądnym predyktorem wyniku. Ponadto udostępniona baza danych przyczyniła się do lepszego zrozumienia reakcji na leki i wygenerowania nowych celów i czynników do dalszych testów.

I-SZPIEC 2

I-SPY 2 to adaptacyjne badanie kliniczne wielu schematów leczenia fazy 2 w połączeniu ze standardową chemioterapią. I-SPY 2 połączył 19 akademickich ośrodków onkologicznych, dwa ośrodki społeczne, FDA, NCI, firmy farmaceutyczne i biotechnologiczne, rzeczników pacjentów i partnerów filantropijnych. Badanie jest sponsorowane przez Biomarker Consortium of the Foundation for the NIH (FNIH) i jest współzarządzane przez FNIH i QuantumLeap Healthcare Collaborative. I-SPY 2 został zaprojektowany w celu zbadania hipotezy, że różne kombinacje terapii przeciwnowotworowych mają różny stopień skuteczności dla różnych pacjentów. Konwencjonalne badania kliniczne oceniające odpowiedź guza po zabiegu chirurgicznym wymagają oddzielnego badania z długimi przerwami i na dużej populacji, aby przetestować każdą kombinację. Zamiast tego I-SPY 2 jest zorganizowany jako ciągły proces. Skutecznie ocenia wiele schematów terapii, opierając się na predyktorach opracowanych w I-SPY 1, które pomagają szybko określić, czy pacjenci z określoną sygnaturą genetyczną zareagują na dany schemat leczenia. Badanie ma charakter adaptacyjny, ponieważ badacze uczą się na bieżąco i nie kontynuują leczenia, które wydaje się nieskuteczne. Wszyscy pacjenci są kategoryzowani na podstawie markerów tkankowych i obrazowych zebranych wcześnie i iteracyjnie (markery pacjenta mogą się zmieniać w czasie) w trakcie badania, dzięki czemu wczesne spostrzeżenia mogą ukierunkować leczenie późniejszych pacjentów. Terapie, które wykazują pozytywne skutki dla grupy pacjentów, można skierować do potwierdzających badań klinicznych, podczas gdy te, które ich nie wykazują, można szybko odrzucić. Co ważne, badania potwierdzające mogą służyć jako ścieżka do przyspieszonej aprobaty FDA . I-SPY 2 może jednocześnie oceniać kandydatów opracowanych przez wiele firm, eskalując lub eliminując leki w oparciu o natychmiastowe wyniki. Użycie jednej standardowej grupy do porównania wszystkich kandydatów w badaniu pozwala zaoszczędzić znaczne koszty w porównaniu z indywidualnymi badaniami fazy 3. Wszystkie dane są udostępniane w całej branży. Według stanu na styczeń 2016 r. I-SPY 2 porównuje 11 nowych terapii z „terapią standardową” i szacuje się, że zakończy się we wrześniu 2017 r. Do połowy 2016 r. Wybrano kilka terapii do badań na późniejszym etapie.

Alzheimera

Naukowcy planują zastosować adaptacyjny projekt próbny, aby przyspieszyć rozwój metod leczenia choroby Alzheimera , dysponując budżetem w wysokości 53 mln euro. Pierwszy proces w ramach inicjatywy miał rozpocząć się w 2015 roku i obejmować kilkanaście firm.


projekty bayesowskie

Regulowany charakter prób adaptacyjnych z natury sugeruje użycie analizy statystycznej Bayesa . Statystyki bayesowskie z natury odnoszą się do aktualizacji informacji, takich jak te obserwowane w próbach adaptacyjnych, które zmieniają się na podstawie zaktualizowanych informacji pochodzących z analizy pośredniej. Problem adaptacyjnego projektowania badań klinicznych jest mniej więcej dokładnie problemem bandytów badanym w dziedzinie uczenia się przez wzmacnianie .

Zgodnie z wytycznymi FDA adaptacyjne Bayesowskie badanie kliniczne może obejmować:

  • Tymczasowo wygląda na zatrzymanie lub dostosowanie naliczania pacjentów
  • Interim ma na celu ocenę wcześniejszego przerwania badania ze względu na sukces, daremność lub szkodę
  • Odwrócenie hipotezy non-inferiority do wyższości lub odwrotnie
  • Opuszczanie ramion lub dawek lub dostosowywanie dawek
  • Modyfikacja współczynnika randomizacji w celu zwiększenia prawdopodobieństwa przypisania pacjenta do najbardziej odpowiedniego leczenia (lub ramienia w modelu wielorękiego bandyty )

Ramowy Bayesowski Indeks Ciągłego Zindywidualizowanego Ryzyka , który opiera się na dynamicznych pomiarach od pacjentów z rakiem, może być skutecznie wykorzystany do adaptacyjnych projektów badań. Próby platformy w dużej mierze opierają się na projektach Bayesa.

Analiza statystyczna

Problem adaptacyjnego projektowania badań klinicznych jest mniej więcej dokładnie problemem bandytów badanym w dziedzinie uczenia się przez wzmacnianie .


Dodatkowa złożoność

Logistyka zarządzania tradycyjnymi, nieadaptacyjnymi badaniami klinicznymi może być złożona. W badaniach klinicznych z adaptacyjnym projektem dostosowywanie projektu w miarę uzyskiwania wyników zwiększa złożoność projektu, monitorowania, dostarczania leków, gromadzenia danych i randomizacji. protokole badania należy dokładnie określić, jaki rodzaj adaptacji będzie dozwolony. Opublikowanie protokołu badania z wyprzedzeniem zwiększa ważność ostatecznych wyników, ponieważ jasno pokazuje, że wszelkie adaptacje, które miały miejsce podczas badania, były zaplanowane, a nie ad hoc. Według PCAST ​​„Jednym ze sposobów jest skupienie badań na określonych podzbiorach pacjentów, którzy z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyści, zidentyfikowanych na podstawie zatwierdzonych biomarkerów. W niektórych przypadkach użycie odpowiednich biomarkerów może umożliwić radykalne zmniejszenie wielkości próby wymaganej do osiągnięcia istotności statystycznej — na przykład przykładowo od 1500 do 50 pacjentów”.

Projekty adaptacyjne zwiększyły złożoność statystyczną w porównaniu z tradycyjnymi projektami badań klinicznych. Na przykład, należy wziąć pod uwagę wszelkie wielokrotne testy, czy to z kilku grup leczenia, czy z wielu grup leczenia, z jednego ramienia leczenia. Innym przykładem jest błąd statystyczny , który może być bardziej prawdopodobny w przypadku korzystania z projektów adaptacyjnych i ponownie należy go uwzględnić.

Chociaż projekt adaptacyjny może pod pewnymi względami stanowić ulepszenie w stosunku do projektu nieadaptacyjnego (na przykład oczekiwanej wielkości próby), nie zawsze jest tak, że projekt adaptacyjny jest ogólnie lepszym wyborem: w niektórych przypadkach dodatkowa złożoność projekt adaptacyjny może nie usprawiedliwiać jego korzyści. Przykładem tego jest sytuacja, gdy badanie opiera się na pomiarze, którego obserwacja zajmuje dużo czasu, ponieważ oznaczałoby to przeprowadzenie analizy pośredniej, gdy wielu uczestników rozpoczęło leczenie, ale nie może jeszcze przyczynić się do uzyskania wyników pośrednich.

Ryzyka

Krótsze próby mogą nie ujawnić długoterminowego ryzyka, takiego jak nawrót raka.

Zasoby (linki zewnętrzne)

„Co to są adaptacyjne badania kliniczne?” (wideo) . youtube.com . Jednostka Biostatystyki Rady ds. Badań Medycznych . 17 listopada 2022 r.

   Burnett, Thomas; Mozgunow, Paweł; Pallmann, Filip; Villar, Sofia S.; Wheeler, Graham M.; Jaki, Tomasz (2020). „Dodawanie elastyczności do projektów badań klinicznych: oparty na przykładach przewodnik po praktycznym zastosowaniu projektów adaptacyjnych” . Medycyna BMC . 18 (1): 352. doi : 10.1186/s12916-020-01808-2 . PMC 7677786 . PMID 33208155 .

  Jennison, Christopher; Turnbull, Bruce (1999). Grupuj metody sekwencyjne z zastosowaniami w badaniach klinicznych . ISBN 0849303168 .

   Wason, James MS; Brocklehurst, Peter; Tak, Christina (2019). „Kiedy zachować prostotę – projekty adaptacyjne nie zawsze są przydatne” . Medycyna BMC . 17 (1): 152. doi : 10.1186/s12916-019-1391-9 . PMC 6676635 . PMID 31370839 .

   Wheeler, Graham M.; Mander, Adrian P.; Pościel, Alun; Brock, Krystian; Korneliusz, Wiktoria; Smutek, Andrew P .; Jaki, Tomasz; Miłość, Sharon B.; Odondi, Lang'o; Weir, Christopher J.; Tak, Krystyna; Bond, Simon J. (2019). „Jak zaprojektować badanie mające na celu ustalenie dawki przy użyciu metody ciągłej ponownej oceny” . Metodologia badań medycznych BMC . 19 (1): 18. doi : 10.1186/s12874-018-0638-z . PMC 6339349 . PMID 30658575 .

    Grayling, Michael John; Wheeler, Graham Mark (2020). „Przegląd dostępnego oprogramowania do adaptacyjnego projektowania badań klinicznych” . Badania kliniczne . 17 (3): 323–331. doi : 10.1177/1740774520906398 . PMC 7736777 . PMID 32063024 . S2CID 189762427 .

Zobacz też

Źródła

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Adaptive_design_(medicine)&oldid=1136404333 ”