Badania nad zmianą przeznaczenia leków na COVID-19

Badania nad zmianą przeznaczenia leków na COVID-19
Przeciwciało monoklonalne
Typ	Całe przeciwciało
Źródło	Humanizowane (od myszy )
Cel	Receptor IL-6
Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Actemra, RoActemra
Inne nazwy	Atlizumab
AHFS / Drugs.com	Monografia
MedlinePlus	a611004
Dane licencyjne	EMA UE : przez INN ; US DailyMed : Tocilizumab ; Amerykańska FDA : Tocilizumab ;
Kategoria ciąży ;	AU : C ; ;
; Drogi podawania	Dożylnie , podskórnie
Kod ATC	L04AC07 ( KTO ) ;
Status prawny
Status prawny	AU : S4 (tylko na receptę) ; CA : tylko ℞ ; USA : tylko ℞ / niezatwierdzone ( autoryzacja do użytku awaryjnego ) ; UE : tylko Rx ; Ogólnie: ℞ (tylko na receptę);
Dane farmakokinetyczne
Okres półtrwania w fazie eliminacji	8–14 dni w stanie stacjonarnym (w zależności od stężenia)
Identyfikatory
Numer CAS	375823-41-9 ;
Bank Leków	DB06273 ;
ChemSpider	nic;
UNII	I031V2H011;
KEGG	D02596 ;
CHEMBL	ChEMBL1237022 ;
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C 6428 H 9976 N 1720 O 2018 S 42
Masa cząsteczkowa	144 987,06 g ·mol -1
	(co to jest?)

Zmiana pozycji leku (znana również jako zmiana przeznaczenia leku, zmiana profilu, zmiana zadania lub zmiana terapii) to zmiana przeznaczenia zatwierdzonego leku do leczenia innej choroby lub schorzenia niż ta, dla której został pierwotnie opracowany. Jest to jeden z kierunków badań naukowych, który jest prowadzony w celu opracowania bezpiecznych i skutecznych COVID-19 . Inne kierunki badań to opracowanie szczepionki na COVID-19 oraz transfuzja osocza rekonwalescentów .

Kilka istniejących leków przeciwwirusowych , wcześniej opracowanych lub stosowanych w leczeniu ciężkiego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS), bliskowschodniego zespołu oddechowego (MERS), HIV/AIDS i malarii , zostało zbadanych jako potencjalne metody leczenia COVID-19, a niektóre z nich przechodzą do badań klinicznych próby .

W oświadczeniu dla czasopisma Nature Biotechnology w lutym 2020 r., szef jednostki ds. ekologii wirusów amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia, Vincent Munster, powiedział: „Ogólny układ genomowy i ogólna kinetyka replikacji oraz biologia MERS, SARS i [SARS-CoV-2 ] wirusy są bardzo podobne, więc testowanie leków, które celują w stosunkowo ogólne części tych koronawirusów, jest logicznym krokiem”.

Tło

Wybuchy nowych pojawiających się infekcji, takich jak COVID-19, stanowią wyjątkowe wyzwanie w zakresie odkrycia metod leczenia odpowiednich do użytku klinicznego, biorąc pod uwagę niewielką ilość czasu dostępnego na odkrycie leku. Ponieważ spodziewano się, że proces opracowywania i licencjonowania nowego leku na COVID-19 będzie stanowił szczególnie duże opóźnienie, naukowcy w międzyczasie badali istniejące kompendium zatwierdzonych leków przeciwwirusowych i innych leków jako opłacalną strategię. Na początku 2020 roku setki szpitali i uniwersytetów rozpoczęło własne testy istniejących bezpiecznych leków o potencjale zmiany przeznaczenia przeciwko COVID-19.

Zmiana przeznaczenia leku zwykle wymaga trzech kroków przed wprowadzeniem leku przez cały proces opracowywania: rozpoznanie właściwego leku; systematyczna ocena działania leku w modelach klinicznych; oraz ocena przydatności w badaniach klinicznych II fazy.

Jednym z podejść stosowanych w repozycjonowaniu jest poszukiwanie leków, które działają poprzez cele związane z wirusami, takie jak genom RNA (tj. remdesivir). Inne podejście dotyczy leków działających poprzez upakowanie polipeptydów (np. lopinawir).

Pośpiech w publikowaniu artykułów na temat pandemii doprowadził do skandali związanych z nierzetelnymi publikacjami naukowymi. Niektóre wczesne badania opisujące skuteczność hydroksychlorochiny i remdesiwiru przekonały agencje farmaceutyczne , takie jak Agencja ds . wpływ na przebieg COVID-19 . Te fałszywie dodatnie wyniki można wytłumaczyć fałszywą stawką podstawową i szybkich zmian w wytycznych klinicznych dotyczących leczenia COVID-19 można było uniknąć, gdyby mechanistyczne dowody za i przeciw kandydatom do zmiany przeznaczenia zostały dokładnie ocenione, a standardowe narzędzia do łączenia dowodów, takie jak ponieważ metaanalizy były rutynowo stosowane.

Przeciwciała monoklonalne

Przeciwciała monoklonalne badane pod kątem zmiany przeznaczenia obejmują czynniki anty-IL-6 ( tocilizumab ) i anty- IL-8 (BMS-986253). (Jest to równoznaczne z nowymi lekami z przeciwciałami monoklonalnymi opracowanymi specjalnie dla COVID-19).

Mawrimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które hamuje receptor czynnika stymulującego tworzenie kolonii ludzkich granulocytów i makrofagów (GM-CSF-R). Zbadano, czy może poprawić rokowanie u pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19 i ogólnoustrojowym stanem zapalnym. Jedno małe badanie wykazało pewne korzystne efekty leczenia mavrilimumabem w porównaniu z tymi, którzy tego nie robili.

W styczniu 2021 roku brytyjska Narodowa Służba Zdrowia wydała wytyczne, że leki modulujące układ odpornościowy tocilizumab i sarilumab są korzystne, gdy są podawane szybko osobom z COVID-19 przyjętym na intensywną terapię, po badaniach, które wykazały zmniejszenie ryzyka zgonu o 24%.

Tocilizumab

Tocilizumab , sprzedawany między innymi pod marką Actemra, jest lekiem immunosupresyjnym , stosowanym w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów , układowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów , ciężkiej postaci zapalenia stawów u dzieci oraz COVID-19 . Jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi interleukiny-6 (IL-6R). Interleukina 6 (IL-6) jest cytokiną , która odgrywa ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej i bierze udział w patogenezie wielu chorób, takich jak choroby autoimmunologiczne , szpiczak mnogi i rak prostaty . Tocilizumab został opracowany wspólnie przez Osaka University i Chugai i został licencjonowany w 2003 roku przez Hoffmann-La Roche .

tocilizumab uzyskał zezwolenie na stosowanie w sytuacjach awaryjnych (EUA) w leczeniu COVID‑19 w Stanach Zjednoczonych. W Unii Europejskiej został zatwierdzony do leczenia COVID‑19 w grudniu 2021 r., a w Stanach Zjednoczonych w grudniu 2022.

antykoagulanty

W leczeniu sugerowano leki zapobiegające krzepnięciu krwi , a terapia przeciwzakrzepowa heparyną drobnocząsteczkową wydaje się być związana z lepszymi wynikami w ciężkim przebiegu COVID-19 z objawami koagulopatii (podwyższony poziom D-dimerów ). We Włoszech przetestowano kilka antykoagulantów , przy czym heparyna drobnocząsteczkowa jest szeroko stosowana w leczeniu pacjentów, co skłoniło Włoską Agencję Leków do opublikowania wytycznych dotyczących jej stosowania.

Naukowcy zidentyfikowali zdolność heparyny do wiązania się z białkiem szczytowym wirusa SARS-CoV-2 , neutralizując go i zaproponowali lek jako możliwy środek przeciwwirusowy.

Wieloośrodkowe badanie na 300 pacjentach badające zastosowanie enoksaparyny sodowej w dawkach profilaktycznych i terapeutycznych zostało ogłoszone we Włoszech 14 kwietnia.

Antykoagulant dipirydamol jest proponowany jako lek na COVID-19, a badanie kliniczne jest w toku.

Leki przeciwdepresyjne

Wiele leków przeciwdepresyjnych ma właściwości przeciwzapalne. Badanie obserwacyjne przeprowadzone w szpitalach rejonu Paryża wykazało, że pacjenci z COVID-19 przyjmowani do szpitala, którzy już przyjmowali leki przeciwdepresyjne, mieli o 44% mniejsze ryzyko intubacji lub zgonu. Potencjalne mechanizmy, w jaki fluwoksamina i fluoksetyna przyczyniają się do zapobiegania rozwojowi ciężkich objawów ze strony układu oddechowego COVID-19 poprzez ochronę komórek pęcherzyków płucnych typu 2, zostały podsumowane w przeglądzie z marca 2022 r.

Fluwoksamina

pacjentów ambulatoryjnych wysokiego ryzyka z wczesną diagnozą COVID-19 za pomocą 100 mg fluwoksaminy dwa razy dziennie przez 10 dni zmniejszyło ryzyko hospitalizacji nawet o około 65%. . Efekt został zmniejszony do około 32% przy niskim przyleganiu, prawdopodobnie z powodu nietolerancji. Nastąpiło również zmniejszenie liczby zgonów nawet o około 90% przy wysokim przestrzeganiu zaleceń. Lek badano ze względu na jego przeciwzapalne , ale mechanizm działania przeciwko COVID-19 pozostaje niepewny.

16 grudnia NIH stwierdził, że stosowanie fluwoksaminy nie wpłynęło na częstość hospitalizacji związanych z covid-19 i uznał dowody za niewystarczające, aby zalecić lek za lub przeciw.

W dniu 23 grudnia, przy danych o bardzo niskiej pewności, wytyczne dotyczące praktyki klinicznej w Ontario sugerowały rozważenie leku w leczeniu pacjentów z łagodnymi chorobami w ciągu 7 dni od wystąpienia objawów.

W maju 2022 r., na podstawie przeglądu dostępnych dowodów naukowych, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) odrzuciła wniosek o wydanie zezwolenia na stosowanie awaryjne (EUA) fluwoksaminy w leczeniu COVID-19, twierdząc, że dane nie są wystarczające do wyciągnąć wniosek, że może być skuteczny w leczeniu osób niehospitalizowanych z COVID-19, aby zapobiec poważnej chorobie lub hospitalizacji. Profesor University of Minnesota David Boulware , który złożył wniosek EUA, powiedział, że standard, który trzymali dla fluwoksaminy, był innym standardem niż inne duże próby farmaceutyczne, z Paxlovidem i molnupirawirem oraz monoklonami.

przeciwutleniacze

Acetylocysteina (NAC)

Acetylocysteina jest rozważana jako możliwe leczenie COVID-19 .

Środki przeciwpasożytnicze

Pomysł zmiany przeznaczenia leków kierowanych przez gospodarza do terapii przeciwwirusowej przeżywa renesans. W niektórych przypadkach badania ujawniły fundamentalne ograniczenia ich stosowania w leczeniu ostrych infekcji wirusowych RNA. Zbadane środki przeciwpasożytnicze obejmują chlorochinę , hydroksychlorochinę , meflochinę , iwermektynę i atowakwon .

Chlorochina i hydroksychlorochina

Światowej Organizacji Zdrowia , która stwierdza, że hydroksychlorochina nie zapobiega chorobom ani śmierci z powodu COVID-19.

Chlorochina i hydroksychlorochina to leki przeciwmalaryczne stosowane również w niektórych chorobach autoimmunologicznych . Chlorochina wraz z hydroksychlorochiną była wczesnym eksperymentalnym lekiem na COVID-19 . Żaden lek nie zapobiega zakażeniu SARS-CoV-2.

Rozszczepienie białka kolczastego SARS-CoV-2 S2 wymaganego do wejścia wirusa do komórek można przeprowadzić przez proteazy TMPRSS2 zlokalizowane na błonie komórkowej lub przez katepsyny (głównie katepsynę L ) w endolizosomach . Hydroksychlorochina hamuje działanie katepsyny L w endolizosomach, ale ponieważ rozszczepienie katepsyny L jest niewielkie w porównaniu z rozszczepieniem TMPRSS2, hydroksychlorochina w niewielkim stopniu hamuje infekcję SARS-CoV-2.

Kilka krajów początkowo stosowało chlorochinę lub hydroksychlorochinę w leczeniu osób hospitalizowanych z powodu COVID-19 (stan na marzec 2020 r.), Chociaż lek nie został formalnie zatwierdzony w badaniach klinicznych. Od kwietnia do czerwca 2020 r. Istniało zezwolenie na ich stosowanie w nagłych wypadkach w Stanach Zjednoczonych i było stosowane poza wskazaniami do potencjalnego leczenia choroby. W dniu 24 kwietnia 2020 r., powołując się na ryzyko „poważnych problemów z rytmem serca”, FDA opublikowała ostrzeżenie przed stosowaniem leku na COVID-19 „poza szpitalem lub badaniem klinicznym”.

Ich stosowanie zostało wycofane jako możliwe leczenie zakażenia COVID-19, gdy okazało się, że nie przynosi korzyści hospitalizowanym pacjentom z ciężką chorobą COVID-19 w międzynarodowym badaniu Solidarity i UK RECOVERY Trial . W dniu 15 czerwca 2020 r. FDA cofnęła zezwolenie na stosowanie w nagłych wypadkach, stwierdzając, że „nie ma już uzasadnionego przekonania”, że lek jest skuteczny przeciwko COVID-19 lub że jego korzyści przewyższają „znane i potencjalne ryzyko”. Jesienią 2020 roku National Institutes of Health wydał wytyczne dotyczące leczenia, w których zaleca się stosowanie hydroksychlorochiny w przypadku COVID-19, z wyjątkiem części badania klinicznego .

W 2021 roku hydroksychlorochina była częścią zalecanego leczenia łagodnych przypadków w Indiach.

Iwermektyna

Model kulki i kija Iwermektyny

Iwermektyna jest lekiem przeciwpasożytniczym , który ma ugruntowaną pozycję w stosowaniu u zwierząt i ludzi. WHO , Amerykańskie Towarzystwo Chorób Zakaźnych i Europejska Agencja Leków odradzają stosowanie leku w celu leczenia lub zapobiegania COVID -19 .

Na początku pandemii COVID-19 badania laboratoryjne sugerowały, że iwermektyna może odgrywać rolę w zapobieganiu lub leczeniu COVID-19 . Internetowe kampanie dezinformacyjne i rzecznictwo zwiększyły profil leku wśród opinii publicznej. Podczas gdy naukowcy i lekarze w dużej mierze pozostawali sceptyczni, niektóre narody przyjęły iwermektynę w ramach swoich wysiłków związanych z kontrolą pandemii. Niektórzy, zdesperowani, by stosować iwermektynę bez recepty, przyjmowali preparaty weterynaryjne, co doprowadziło do niedoborów zapasów iwermektyny do leczenia zwierząt. FDA zareagowała na tę sytuację, mówiąc „Nie jesteś koniem” w tweecie, aby zwrócić uwagę na problem .

Późniejsze badania nie potwierdziły przydatności iwermektyny w przypadku COVID-19, aw 2021 roku okazało się, że wiele badań wykazujących korzyści było błędnych, wprowadzających w błąd lub oszukańczych . Niemniej jednak w mediach społecznościowych nadal rozpowszechniano błędne informacje na temat iwermektyny, a lek pozostał przyczyną célèbre dla antyszczepionkowców i teoretyków spiskowych .

Leki przeciwwirusowe

Badania koncentrują się na zmianie przeznaczenia zatwierdzonych leków przeciwwirusowych, które zostały wcześniej opracowane przeciwko innym wirusom, takim jak MERS-CoV , SARS-CoV i wirus Zachodniego Nilu . Należą do nich fawipirawir , remdesiwir , rybawiryna , triazawiryna i umifenowir .

, że połączenie artesunatu/pironarydyny ma hamujący wpływ na testy in vitro SARS-CoV-2 z użyciem komórek Hela . Artesunate/pironarydyna wykazywały stopień hamowania miana wirusa wynoszący 99% lub więcej po 24 godzinach, przy jednoczesnym obniżeniu cytotoksyczności . Wstępny wydruk opublikowany w lipcu 2020 r. donosi, że pironarydyna i artesunian wykazują działanie przeciwwirusowe przeciwko SARS-CoV-2 i wirusom grypy przy użyciu ludzkich komórek nabłonka płuc (Calu-3). Jest w fazie II badań klinicznych w Korei Południowej i Afryce Południowej.

Molnupirawir to lek opracowany w celu leczenia grypy. Jest w fazie III badań jako lek na COVID-19. molnupirawir , lek przeciwwirusowy opracowany do leczenia grypy, może całkowicie zahamować przenoszenie SARS-CoV-2 w ciągu 24 godzin u fretek, których przenoszenie COVID-19 bardzo przypomina SARS-CoV-2 rozprzestrzeniający się u młodych ludzi -populacje dorosłe. Badanie kliniczne, które do 1 października 2021 r. nie zostało poddane wzajemnej ocenie , sugeruje, że molnupirawir przyjmowany doustnie może zmniejszyć ryzyko hospitalizacji i zapobiec śmierci pacjentów, u których zdiagnozowano COVID-19. Aby lek był skuteczny, należy go podać wcześnie. Od 1 stycznia 2022 r. Molnupirawir został dopuszczony do stosowania w nagłych wypadkach przeciwko COVID-19 w Wielkiej Brytanii, Indiach i Stanach Zjednoczonych.

Niklozamid został zidentyfikowany jako potencjalny środek przeciwwirusowy w teście przesiewowym leków in vitro przeprowadzonym w Korei Południowej.

Inhibitory proteazy , które specyficznie działają na proteazę 3CLpro , są badane i opracowywane w laboratorium, takie jak CLpro-1 , GC376 i Rupintrivir .

Gatunki koronawirusów posiadają wewnętrzną oporność na rybawirynę.

Sofosbuvir / daklataswir to kombinacja leków opracowana w celu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. W październiku 2020 r. Metaanaliza wykazała znacznie niższe ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w przypadku kombinacji leków podawanej hospitalizowanym pacjentom.

Fawipirawir

Fawipirawir jest lekiem przeciwwirusowym zatwierdzonym do leczenia grypy w Japonii. Istnieją ograniczone dowody sugerujące, że w porównaniu z innymi lekami przeciwwirusowymi fawipirawir może poprawić wyniki u osób z COVID-19, ale zanim będzie można wyciągnąć jakiekolwiek wnioski, potrzebne są bardziej rygorystyczne badania.

Chińskie badania kliniczne w Wuhan i Shenzhen wykazały, że fawipirawir był „wyraźnie skuteczny”. Spośród 35 pacjentów w Shenzhen wynik testu był negatywny średnio po 4 dniach, podczas gdy długość choroby wynosiła 11 dni u 45 pacjentów, którzy jej nie otrzymali. W badaniu przeprowadzonym w Wuhan na 240 pacjentach z zapaleniem płuc połowa otrzymywała fawipirawir, a połowa otrzymywała umifenowir . Naukowcy odkryli, że pacjenci leczeni fawipirawirem szybciej wracali do zdrowia po kaszlu i gorączce, ale nie było zmiany w liczbie pacjentów w każdej grupie, którzy przeszli do bardziej zaawansowanych stadiów choroby, które wymagały leczenia za pomocą respiratora.

22 marca 2020 roku Włochy zatwierdziły lek do eksperymentalnego stosowania przeciwko COVID-19 i rozpoczęły badania w trzech regionach najbardziej dotkniętych chorobą. Włoska Agencja Farmaceutyczna przypomniała opinii publicznej, że istniejące dowody na poparcie leku są skąpe i wstępne.

30 maja 2020 r. Ministerstwo Zdrowia Rosji zatwierdziło generyczną wersję fawipirawiru o nazwie Avifavir , która okazała się wysoce skuteczna w pierwszej fazie badań klinicznych .

W czerwcu 2020 r. Indie zatwierdziły stosowanie generycznej wersji fawiprawiru o nazwie FabiFlu, opracowanej przez firmę Glenmark Pharmaceuticals , w leczeniu łagodnych i umiarkowanych przypadków COVID-19.

W przeglądzie systematycznym z 26 maja 2021 r. stwierdzono o 24% większą szansę na poprawę kliniczną po podaniu w ciągu pierwszych siedmiu dni hospitalizacji, ale brak statystycznie istotnego zmniejszenia śmiertelności w żadnej z grup, w tym pacjentów hospitalizowanych i tych z łagodnymi lub umiarkowanymi objawami .

Lopinawir/rytonawir

Genom SARS-CoV-2 : szare kliny pokazują, gdzie 3CLpro , główna proteaza koronawirusa , rozszczepia poliproteinę .

W marcu 2020 r. zidentyfikowano główną proteazę ( 3CLpro ) wirusa SARS-CoV-2 jako cel dla leków poinfekcyjnych. Enzym jest niezbędny do przetwarzania poliproteiny związanej z replikacją . Aby znaleźć enzym, naukowcy wykorzystali genom opublikowany przez chińskich badaczy w styczniu 2020 r., aby wyizolować główną proteazę. Inhibitory proteazy zatwierdzone do leczenia ludzkich wirusów upośledzenia odporności (HIV) – lopinawir i rytonawir – mają wstępne dowody działania przeciwko koronawirusom , SARS i MERS. Jako potencjalna terapia skojarzona są one stosowane razem w dwóch ramionach fazy III globalnego projektu Solidarity 2020 dotyczącego COVID-19. Wstępne badanie w Chinach połączonego lopinawiru i rytonawiru nie wykazało żadnego efektu u osób hospitalizowanych z powodu COVID-19.

W jednym badaniu lopinawiru/rytonawiru (Kaletra), kombinacji leków przeciwwirusowych lopinawiru i rytonawiru , stwierdzono, że „nie zaobserwowano żadnych korzyści”. Leki zostały zaprojektowane tak, aby hamować replikację wirusa HIV poprzez wiązanie się z proteazą . Zespół naukowców z University of Colorado próbuje zmodyfikować leki, aby znaleźć związek, który będzie wiązał się z proteazą SARS-CoV-2. Społeczność naukowa krytykuje kierowanie zasobów na zmianę przeznaczenia leków opracowanych specjalnie dla HIV / AIDS, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby takie leki były skuteczne przeciwko wirusowi pozbawionemu specyficznej proteazy HIV-1, na którą są ukierunkowane. WHO włączyła lopinawir/rytonawir do międzynarodowego badania Solidarity.

W dniu 29 czerwca główni badacze brytyjskiego badania RECOVERY Trial poinformowali, że stosowanie lopinawiru z rytonawirem nie przyniosło żadnych korzyści klinicznych u 1596 osób hospitalizowanych z powodu ciężkiego zakażenia COVID-19 w ciągu 28 dni leczenia.

W badaniu opublikowanym w październiku 2020 r., oceniającym leki zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), które są ukierunkowane na białko szczytowe (S) SARS-CoV-2, zasugerowano, że obecna niezrównoważona formuła złożona lopinawiru może w rzeczywistości zakłócać blokowanie rytonawiru aktywność na interakcji domena wiążąca receptor-ludzki enzym konwertujący angiotensynę-2 (RBD-hACE2), skutecznie ograniczając w ten sposób jego korzyść terapeutyczną w przypadkach COVID-19.

W 2022 roku badanie PANORAMIC ma na celu przetestowanie skuteczności nirmatrelwiru w połączeniu z rytonawirem i molnupirawirem w zapobieganiu hospitalizacji i pomaganiu w szybszym powrocie do zdrowia osobom w wieku powyżej 50 lat i osobom o podwyższonym ryzyku ze względu na choroby współistniejące. Od marca 2022 r. zarejestrowanych jest ponad 16 000 osób, co czyni je największym badaniem dotyczącym leków przeciwwirusowych na COVID-19.

Remdesiwir

Remdesivir , sprzedawany pod marką Veklury, to lek przeciwwirusowy o szerokim spektrum działania opracowany przez firmę biofarmaceutyczną Gilead Sciences . Podaje się go we wstrzyknięciu do żyły . Podczas pandemii COVID‑19 remdesivir został zatwierdzony lub dopuszczony do stosowania w nagłych wypadkach w leczeniu COVID‑19 w wielu krajach.

Remdesivir został pierwotnie opracowany do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C , a następnie był badany pod kątem choroby wirusowej Ebola i infekcji wirusem Marburg , zanim został zbadany jako leczenie po zakażeniu COVID‑19.

Remdesivir jest prolekiem , który ma umożliwiać wewnątrzkomórkowe dostarczanie monofosforanu GS- 441524 , a następnie jego biotransformację do trifosforanu GS- 441524 , będącego analogiem rybonukleotydu , inhibitorem wirusowej polimerazy RNA .

Najczęstszym działaniem niepożądanym u zdrowych ochotników jest podwyższony poziom enzymów wątrobowych we krwi . Najczęstszym działaniem niepożądanym u osób z COVID‑19 są nudności . Działania niepożądane mogą obejmować zapalenie wątroby i infuzją z nudnościami, niskim ciśnieniem krwi i poceniem się.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) uważa, że jest to lek pierwszej klasy .

Zabiegi immunomodulujące

Baricytynib

W maju 2022 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła bariktynib do leczenia COVID-19 u hospitalizowanych dorosłych wymagających dodatkowego tlenu, nieinwazyjnej lub inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowego utlenowania membranowego (ECMO). Barictinib jest pierwszym lekiem immunomodulującym na COVID-19, który uzyskał aprobatę FDA.

W Stanach Zjednoczonych barictinib jest dopuszczony na podstawie zezwolenia na stosowanie w nagłych wypadkach (EUA) w leczeniu COVID-19 u hospitalizowanych osób w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, które wymagają dodatkowego tlenu, nieinwazyjnej lub inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowej dotlenienie membrany.

Leki immunosupresyjne

Anakinra

W grudniu 2021 r. anakinra (Kineret) została dopuszczona w Unii Europejskiej do leczenia COVID-19 u osób dorosłych z zapaleniem płuc wymagających dodatkowego tlenu (tlen o niskim lub wysokim przepływie) i u których istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiej niewydolności oddechowej, na podstawie badania krwi poziom białka zwanego suPAR (receptor rozpuszczalnego aktywatora plazminogenu urokinazy) wynoszący co najmniej 6 ng na ml”.

interferony

Leki o działaniu immunomodulującym, które mogą okazać się przydatne w leczeniu COVID-19, obejmują interferony typu I , takie jak interferon-β , peginterferon alfa-2a i -2b .

W otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wykazano, że IFN-β 1b w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem i rybawiryną znacznie zmniejsza miano wirusa, łagodzi objawy i zmniejsza odpowiedzi cytokinowe w porównaniu z samym lopinawirem/rytonawirem.<Lancet 2020;395(10238 ) :1695-1704> IFN-β zostanie włączony do międzynarodowego badania solidarnościowego w połączeniu z lekami na HIV Lopinavir i Ritonavir. jak również fińska firma biotechnologiczna REMAP-CAP Faron Pharmaceuticals nadal rozwija INF-beta dla ARDS i jest zaangażowana w ogólnoświatowe inicjatywy ^{[ które? ]} przeciwko COVID-19, w tym proces Solidarności. Brytyjska firma biotechnologiczna Synairgen rozpoczęła badania nad IFN-β , lekiem pierwotnie opracowanym do leczenia POChP .

Steroidy

Ogólnoustrojowe kortykosteroidy mają niewielki, ale statystycznie istotny korzystny wpływ na zmniejszenie 30-dniowej śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u osób hospitalizowanych z powodu COVID-19.

Budezonid

Stwierdzono, że podawanie tego wziewnego steroidu na wczesnym etapie zakażenia COVID-19 zmniejsza prawdopodobieństwo konieczności pilnej pomocy medycznej i skraca czas powrotu do zdrowia. Dalsze badania są w toku. W kwietniu 2021 r. władze Wielkiej Brytanii zatwierdziły budezonid do stosowania poza wskazaniami w leczeniu COVID-19 w indywidualnych przypadkach.

Cyklezonid

Cyklezonid , wziewny kortykosteroid stosowany w leczeniu astmy, został zidentyfikowany jako potencjalny lek przeciwwirusowy w teście przesiewowym leków in vitro przeprowadzonym w Korei Południowej. Był stosowany w leczeniu przedobjawowych pacjentów z COVID-19 i jest w trakcie badań klinicznych.

Deksametazon

Fiolka deksametazonu do wstrzykiwań

Deksametazon jest lekiem kortykosteroidowym stosowanym w wielu stanach, takich jak między innymi problemy reumatyczne , choroby skóry , astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc . Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie deksametazonu w leczeniu zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), opublikowane w lutym 2020 r., wykazało zmniejszoną potrzebę wentylacji mechanicznej i śmiertelność. Deksametazon jest pomocny tylko u osób wymagających dodatkowego tlenu. Po analizie siedmiu randomizowanych badań WHO zaleca stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych w wytycznych dotyczących leczenia osób z ciężką lub krytyczną chorobą oraz niestosowanie ich u osób, które nie spełniają kryteriów ciężkiej choroby.

16 czerwca Oxford University RECOVERY Trial wydał komunikat prasowy, w którym ogłosił wstępne wyniki, że lek może zmniejszyć liczbę zgonów o około jedną trzecią wśród uczestników korzystających z respiratorów i o około jedną piątą wśród uczestników stosujących tlen; nie przyniosło to korzyści pacjentom, którzy nie wymagali wspomagania oddychania. Naukowcy oszacowali, że leczenie 8 pacjentów podłączonych do respiratorów za pomocą deksametazonu uratowało jedno życie, a leczenie 25 pacjentów tlenem uratowało jedno życie. Kilku ekspertów wezwało do szybkiego opublikowania pełnego zestawu danych, aby umożliwić szerszą analizę wyników. Preprint został opublikowany 22 czerwca, a recenzowany artykuł ukazał się 17 lipca.

Narodowy Instytut Zdrowia (NIH) zalecił leczenie deksametazonem pacjentom z COVID-19, którzy są wentylowani mechanicznie lub wymagają dodatkowego tlenu, ale nie są wentylowani mechanicznie. NIH odradza stosowanie deksametazonu u pacjentów z COVID-19, którzy nie wymagają dodatkowego tlenu. W lipcu 2020 roku Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) oświadczyła, że jest w trakcie aktualizacji wytycznych dotyczących leczenia w celu uwzględnienia deksametazonu lub innych sterydów.

Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (IDSA) sugeruje stosowanie glukokortykoidów u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19; gdzie ciężka jest zdefiniowana jako pacjenci z wysyceniem tlenem (SpO ₂ ) ≤94% w powietrzu pokojowym oraz ci, którzy wymagają dodatkowego tlenu, wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowego utlenowania membranowego (ECMO). IDSA odradza stosowanie glikokortykosteroidów u osób z COVID-19 bez hipoksemii wymagającej dodatkowego tlenu.

W lipcu 2020 r. Europejska Agencja Leków (EMA) rozpoczęła przegląd wyników ramienia badania RECOVERY, które obejmowało zastosowanie deksametazonu w leczeniu pacjentów z COVID-19 przyjętych do szpitala w celu wydania opinii na temat wyników. Skupiono się w szczególności na potencjalnym zastosowaniu leku w leczeniu osób dorosłych z COVID-19.

We wrześniu 2020 r. WHO opublikowała zaktualizowane wytyczne dotyczące stosowania kortykosteroidów w leczeniu COVID-19. WHO zaleca stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów zamiast stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych w leczeniu osób z ciężkim i krytycznym przebiegiem COVID-19 (silne zalecenie, oparte na dowodach o umiarkowanej pewności). WHO sugeruje, aby nie stosować kortykosteroidów w leczeniu osób z łagodnym przebiegiem COVID-19 (zalecenie warunkowe, oparte na dowodach o niskiej pewności).

We wrześniu 2020 r. Europejska Agencja Leków (EMA) zatwierdziła stosowanie deksametazonu u dorosłych i młodzieży (w wieku od dwunastu lat i ważących co najmniej 40 kilogramów (88 funtów)), którzy wymagają dodatkowej tlenoterapii. Deksametazon można przyjmować doustnie lub podawać we wstrzyknięciu lub infuzji (kroplówce) dożylnej.

Hydrokortyzon

We wrześniu 2020 r. Metaanaliza opublikowana przez grupę roboczą WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) wykazała, że hydrokortyzon skutecznie zmniejsza śmiertelność krytycznie chorych pacjentów z COVID-19 w porównaniu z inną zwykłą opieką lub placebo .

Stosowanie kortykosteroidów może powodować ciężki i śmiertelny zespół „hiperinfekcji” u osób z węgornicą , która może być schorzeniem podstawowym w populacjach narażonych na pasożyta Strongyloides stercoralis . Ryzyko to można zmniejszyć, przypuszczalnie stosując iwermektynę przed leczeniem sterydami.

Witaminy

Witamina C

Suplementacja mikroelementów, w tym witaminy C , została zasugerowana jako element leczenia wspomagającego COVID-19, ponieważ poziom witaminy C w surowicy i leukocytach jest zmniejszony w ostrej fazie infekcji z powodu zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego. Zbadano stosowanie dużych dawek dożylnej witaminy C. Według ClinicalTrials.gov istnieje 50 zakończonych lub trwających badań klinicznych obejmujących witaminę C, które zakończyły się lub rekrutują osoby hospitalizowane i ciężko chore na COVID-19.

Metaanaliza sześciu randomizowanych badań klinicznych obejmujących leczenie witaminą C, z zastosowaniem dawek w zakresie od 50 mg/kg/dobę do 24 g/dobę podawanych doustnie lub dożylnie, wykazała wyniki dotyczące śmiertelności, czasu hospitalizacji, czasu trwania intensywnej terapii i potrzeby wentylacji. Stwierdzono, że podawanie witaminy C nie miało żadnego wpływu na główne wyniki zdrowotne u pacjentów zakażonych COVID w porównaniu z placebo lub terapią standardową. Analizy podgrup oparte na dawkowaniu, drodze podania i ciężkości choroby nie wykazały żadnych zauważalnych korzyści witaminy C.

Wytyczne dotyczące leczenia COVID-19 National Institutes of Health (NIH) stwierdzają, że „nie ma wystarczających dowodów, aby panel wytycznych dotyczących leczenia COVID-19 (panel) mógł zalecić stosowanie witaminy C w leczeniu COVID-19 lub przeciw niej w albo krytycznie chorych, albo niekrytycznie chorych pacjentów”.

Witamina D

Doustne tabletki witaminy D

Podczas pandemii COVID-19 pojawiło się zainteresowanie statusem witaminy D i suplementami, biorąc pod uwagę znaczne nakładanie się czynników ryzyka ciężkiego COVID-19 i niedoboru witaminy D. Należą do nich otyłość, starszy wiek oraz pochodzenie etniczne rasy czarnej lub azjatyckiej i należy zauważyć, że niedobór witaminy D jest szczególnie powszechny w tych grupach.

National Institutes of Health (NIH) dotyczące leczenia COVID-19 stwierdzają, że „nie ma wystarczających dowodów, aby zalecić stosowanie witaminy D w zapobieganiu lub leczeniu COVID-19 lub przeciw niej”.

Powtórzono ogólne zalecenie rozważenia przyjmowania suplementów witaminy D, szczególnie biorąc pod uwagę poziom niedoboru witaminy D w populacjach zachodnich. Od lutego 2021 r. Angielski Narodowy Instytut Doskonałości Zdrowia i Opieki (NICE) nadal zalecał małe dawki uzupełniającej witaminy D osobom o niewielkiej ekspozycji na słońce, ale zalecił, aby lekarze nie oferowali suplementacji witaminy D wyłącznie w celu zapobiegania lub leczenia COVID-19, z wyjątkiem części badania klinicznego.

Wiele badań wykazało powiązania między istniejącym wcześniej niedoborem witaminy D a ciężkością choroby. Kilka systematycznych przeglądów i metaanaliz pokazuje, że niedobór witaminy D może wiązać się z większym prawdopodobieństwem zakażenia COVID-19 i wyraźnie wykazało, że istnieją znaczące powiązania między niedoborem a cięższym przebiegiem choroby, w tym względny wzrost w hospitalizacji i śmiertelności około 80%. Zakwestionowano jakość niektórych włączonych badań i to, czy wykazuje to związek przyczynowy.

Wiele badań klinicznych jest w toku lub zostało zakończonych oceniających zastosowanie doustnej witaminy D i jej metabolitów, takich jak kalcyfediol , w zapobieganiu lub leczeniu zakażenia COVID-19, zwłaszcza u osób z niedoborem witaminy D.

Wpływ doustnej suplementacji witaminy D na potrzebę przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIOM) i śmiertelność u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 był przedmiotem metaanalizy. Znacznie niższy wskaźnik przyjęć na OIOM stwierdzono u pacjentów, którzy otrzymywali suplementację witaminy D, co stanowiło zaledwie 36% wskaźnika obserwowanego u pacjentów bez suplementacji (p<0,0001). W tej metaanalizie nie stwierdzono istotnego wpływu na śmiertelność. Pewność tych analiz jest ograniczona przez heterogenność badań, które obejmują zarówno witaminę D3 ( cholekalcyferol ), jak i kalcyfediol, ale odkrycia te wskazują na potencjalną rolę w poprawie ciężkości COVID-19, przy czym potrzebne są bardziej solidne dane, aby uzasadnić jakikolwiek wpływ na śmiertelność .

Kalcyfediol, który jest 25-hydroksywitaminą D , jest szybciej aktywowany i był używany w kilku próbach. Przegląd opublikowanych wyników sugeruje, że suplementacja kalcyfediolem może mieć ochronny wpływ na ryzyko przyjęć na OIT u pacjentów z COVID-19.

Minerały

Cynk

Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) dotyczące leczenia COVID-19 stwierdzają, że „nie ma wystarczających dowodów, aby zalecić stosowanie cynku w leczeniu COVID-19 lub przeciw nim” oraz że „Panel odradza stosowanie suplementacji cynku powyżej zalecanej dodatek dietetyczny na profilaktykę COVID-19, z wyjątkiem badania klinicznego (BIII).”

Inni

Antybiotyki : niektóre antybiotyki, które zostały zidentyfikowane jako potencjalnie nadające się do ponownego zastosowania jako leki na COVID-19, w tym:
- Antybiotyki o szerokim spektrum działania : W 2021 r. znaczenie zmiany przeznaczenia leków na COVID-19 doprowadziło do powstania antybiotyków o szerokim spektrum działania. ^{[ wątpliwe – przedyskutuj ]} Leki o szerokim spektrum działania są skuteczne przeciwko wielu rodzajom patogenów. Takie leki zostały zasugerowane jako potencjalne terapie ratunkowe w przypadku przyszłych pandemii.
- teikoplanina ,
- Orytawancyn ,
- Dalbawancyn ,
- Monenzyna ,
- Azytromycyna .
- Azytromycyna
Bucylamina : W dniu 31 lipca 2020 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zezwoliła firmie Revive Therapeutics na rozpoczęcie randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, potwierdzającego protokołu badania klinicznego fazy III w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bucylaminy, leku przeciwreumatycznego w pacjentów z łagodną i umiarkowaną postacią COVID-19.
Kolchicyna : Naukowcy z Montreal Heart Institute w Kanadzie badają rolę kolchicyny w zmniejszaniu stanu zapalnego i powikłań płucnych u pacjentów z łagodnymi objawami COVID-19. Badanie o nazwie COLCORONA obejmowało 6000 osób dorosłych w wieku 40 lat i starszych, u których zdiagnozowano COVID-19 i wystąpiły łagodne objawy niewymagające hospitalizacji. Kobiety, które były w ciąży lub karmiły piersią lub które nie miały skutecznej metody antykoncepcji, nie kwalifikowały się. Wyniki próby są korzystne, ale niejednoznaczne.
Fenofibrat i bezafibrat są sugerowane w leczeniu zagrażających życiu objawów COVID-19. W izraelskim badaniu fenofibrat obniżył również ciężkie, postępujące markery stanu zapalnego u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w ciągu 48 godzin od leczenia. Wykazała niezwykle obiecujące wyniki, ingerując w sposób rozmnażania się koronawirusa.
nanoFenretinid to fenretynid wielkości nanocząsteczek i zmodyfikowany lek onkologiczny, który został zatwierdzony do stosowania w klinice we wskazaniu do leczenia chłoniaka. Został zidentyfikowany jako potencjalny środek przeciwwirusowy w in vitro przeprowadzonym w Korei Południowej. Kliniczny profil bezpieczeństwa fenretynidu sprawia, że jest on również idealnym kandydatem do stosowania w schematach skojarzonych. ^{[ potrzebne źródło ]}
Trwają badania nad H2 . _{antagonistami} receptora histaminowego
- Cymetydyna została zasugerowana jako lek na COVID-19.
- Famotydyna została zasugerowana jako lek na COVID-19, a badanie kliniczne jest w toku.
Ibuprofen : W Wielkiej Brytanii rozpoczęto badanie o nazwie „Liberate” w celu określenia skuteczności ibuprofenu w zmniejszaniu ciężkości i postępu uszkodzenia płuc, które powoduje trudności w oddychaniu u pacjentów z COVID-19. Pacjenci mają otrzymać trzy dawki specjalnego preparatu – ibuprofenu lipidowego – oprócz zwykłej pielęgnacji.
Szczepionka przeciw grypie : kliniczne badanie kohortowe przeprowadzone w Brazylii wykazało, że pacjenci z COVID-19, którzy otrzymali niedawną szczepionkę przeciw grypie, potrzebowali mniej intensywnej opieki medycznej, mniej inwazyjnego wspomagania oddychania i byli mniej narażeni na śmierć.
Sildenafil , bardziej znany pod marką Viagra, jest proponowany jako lek na COVID-19, a trwają badania kliniczne III fazy.

Uznany za nieskuteczny

Stosowanie aspiryny , hydroksychlorochiny , azytromycyny i kolchicyny okazało się nieskuteczne przeciwko COVID-19. Zastosowanie kombinacji lopinawiru i rytonawiru okazało się nieskuteczne przeciwko COVID-19. Zastosowanie połączenia etesevimabu i bamlanivimabu razem okazało się nieskuteczne przeciwko wariantowi Omicron .

Dalsza lektura

Banday AH, Shameem SA, Ajaz SJ (2020). „Potencjalnie zmodyfikowane terapie i nowe szczepionki przeciwko COVID-19 i ich status kliniczny” . SLAS Discov . 25 (10): 1097–107. doi : 10.1177/2472555220945281 . PMC 8960149 . PMID 32692266 . S2CID 220671335 .
Cantini F, Goletti D, Petrone L, Najafi Fard S, Niccoli L, Foti R (październik 2020). „Terapia immunologiczna lub terapia przeciwwirusowa lub obie w przypadku COVID-19: przegląd systematyczny” . Narkotyki . 80 (18): 1929–46. doi : 10.1007/s40265-020-01421-w . PMC 7568461 . PMID 33068263 .
Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM i in. (lipiec 2020). „Mapa interakcji białek SARS-CoV-2 ujawnia cele zmiany przeznaczenia leków” . Natura . 583 (7816): 459–68. Bibcode : 2020Natur.583..459G . doi : 10.1038/s41586-020-2286-9 . PMC 7431030 . PMID 32353859 .
Guy RK, DiPaola RS, Romanelli F, Dutch RE (maj 2020). „Szybka zmiana przeznaczenia leków na COVID-19” . nauka . 368 (6493): 829–30. Bibcode : 2020Sci...368..829G . doi : 10.1126/science.abb9332 . PMID 32385101 .
Kotecha P, Light A, Checcucci E, Amparore D, Fiori C, Porpiglia F i in. (październik 2020). „Zmiana przeznaczenia leków na Covid-19: przegląd systematyczny i metaanaliza” . Panminerva Med . 64 (1): 96–114. doi : 10.23736/S0031-0808.20.04024-0 . PMID 33073552 .
Lamontagne F, Agoritsas T, Siemieniuk R, Rochwerg B, Bartoszko J, Askie L, et al. (2 marca 2021). „Żywe wytyczne WHO dotyczące leków zapobiegających covid-19” . BMJ . 372 : n526. doi : 10.1136/bmj.n526 . PMID 33649077 . S2CID 232081225 .
McCreary EK, Pogue JM (kwiecień 2020). „Leczenie choroby koronawirusowej 2019: przegląd wczesnych i pojawiających się opcji” . Otwarte forum Choroby zakaźne . 7 (4): z aa105. doi : 10.1093/ofid/ofaa105 . PMC 7144823 . PMID 32284951 .
Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, Zeraatkar D, Izcovich A, Kum E i in. (lipiec 2020). „Leczenie lekami na covid-19: żywy przegląd systematyczny i metaanaliza sieci” . BMJ . 370 : m2980. doi : 10.1136/bmj.m2980 . PMC 7390912 . PMID 32732190 .
Tummino TA, Rezelj VV, Fischer B, Fischer A, O'Meara MJ, Monel B, et al. (lipiec 2021). „Fosfolipidoza wywołana lekami utrudnia zmianę przeznaczenia leku na SARS-CoV-2” . nauka . 373 (6554): 541–7. Bibcode : 2021Sci...373..541T . doi : 10.1126/science.abi4708 . PMC 8501941 . PMID 34326236 .

Linki zewnętrzne

„śledzenie terapii COVID-19” . Stowarzyszenie Specjalistów ds. Regulacji .
„Śledzenie narkotyków i szczepionek Covid-19 firmy STAT” . Stan . 27 kwietnia 2020 r.
„Narzędzie do śledzenia leków i leczenia koronawirusa” . New York Timesa .
„Zalecenia kliniczne JHMI dotyczące dostępnych terapii farmakologicznych dla COVID-19” (PDF) . Medycyna Johna Hopkinsa .
Światowa Organizacja Zdrowia (2021). Terapeutyka i COVID-19: wytyczne dotyczące życia, 24 września 2021 r. (Raport). Światowa Organizacja Zdrowia (WHO). hdl : 10665/345356 . WHO/2019-nCoV/terapeutyki/2021.3.
Velasquez-Manoff M (11 sierpnia 2020). „Jak Covid wysyła niektóre ciała na wojnę ze sobą” . New York Timesa .
Zimmer C (30 kwietnia 2020). „Stare leki mogą znaleźć nowy cel: walka z koronawirusem” . New York Timesa .