Ester sterydowy
Ester steroidowy to ester steroidowy . _ Obejmują one estry androgenów , estry estrogenów , estry progestagenów i estry kortykosteroidów . Estry steroidowe mogą być naturalnie występujące / endogenne jak siarczan DHEA lub syntetyczne jak walerianian estradiolu . Estryfikacja jest użyteczna, ponieważ często umożliwia przekształcenie macierzystego steroidu w prolek o zmienionych właściwościach chemicznych, takich jak poprawiona stabilność metaboliczna , rozpuszczalność w wodzie i/lub lipofilowość . To z kolei może poprawić farmakokinetykę , na przykład poprzez poprawę biodostępności steroidu i/lub nadanie aktywności depot , a tym samym wydłużenie czasu trwania przy wstrzyknięciu domięśniowym lub podskórnym .
Estryfikacja steroidów kwasami tłuszczowymi została opracowana w celu przedłużenia czasu działania hormonów steroidowych . Do 1957 roku zsyntetyzowano ponad 500 estrów steroidowych, najczęściej androgenów. Im dłuższy łańcuch kwasu tłuszczowego , do pewnej optymalnej długości, tym dłuższy czas trwania, gdy jest przygotowany jako roztwór olejowy i wstrzyknięty. W zakresie długości łańcucha od 6 do 12 atomów węgla, długości 9 lub 10 atomów węgla ( nonanian lub dekanian ester) okazał się optymalny u gryzoni w przypadku estrów testosteronu. Estry kwasów tłuszczowych zwiększają lipofilność steroidów, przy czym dłuższe kwasy tłuszczowe powodują większą lipofilowość. Większa rozpuszczalność w oleju pozwala na rozpuszczenie estrów steroidowych w mniejszej objętości oleju, co pozwala na podanie większych dawek przy wstrzyknięciu domięśniowym. Ponadto im większa lipofilność steroidu, mierzona współczynnikiem podziału oktanol/woda (logP), tym wolniejsze jest jego uwalnianie z tłustego depotu w miejscu wstrzyknięcia i dłuższy czas jego trwania.
Estry steroidowe można również wytworzyć w postaci krystalicznych zawiesin wodnych . Wodne zawiesiny kryształów steroidów powodują wydłużenie czasu trwania przy wstrzyknięciu domięśniowym, podobnie jak roztwory olejowe. Czas trwania jest dłuższy niż w przypadku roztworów olejowych, pośredni między roztworami olejowymi a podskórnymi implantami peletkowymi . Rozmiary kryształów w zawiesinach jest różna i może wynosić od 0,1 μm do kilkuset μm. Czas trwania krystalicznych zawiesin steroidowych wzrasta bezpośrednio wraz z rozmiarem kryształów. Jednak zawiesiny krystaliczne działają drażniąco na organizm, a domięśniowe wstrzyknięcia zawiesin krystalicznych steroidów powodują bolesne miejscowe reakcje. Reakcje te pogarszają się wraz z większymi kryształami iz tego powodu rozmiary kryształów muszą być ograniczone, aby zminimalizować reakcje lokalne. , że wielkość cząstek powyżej 300 μg w przypadku benzoesanu estradiolu podawana domięśniowo jest zbyt bolesna w użyciu.
W niektórych przypadkach zawiesiny krystalicznych steroidów stosuje się nie w celu przedłużenia działania, ale dlatego, że rozpuszczalność steroidu powoduje, że ten preparat jest jedynym praktycznym sposobem dostarczenia steroidu w rozsądnej objętości iniekcji. Przykłady obejmują octan kortyzonu i hydrokortyzon oraz jego estry . Warunkiem długotrwałego podawania krystalicznego steroidu jest to, aby steroid był wystarczająco nierozpuszczalny w wodzie, tak aby rozpuszczał się powoli i dzięki temu osiągał przedłużone działanie terapeutyczne. Kryształy w zawiesinach mogą czasem zlepiać się lub agregować i powiększać. Można tego uniknąć poprzez staranne formułowanie. Krystaliczne zawiesiny steroidów wytwarza się albo przez wytrącanie , albo przez zdyspergowanie subtelnie rozdrobnionego materiału w wodnym ośrodku zawiesinowym. Pożądaną wielkość cząstek można uzyskać przez rozdrabnianie, na przykład za pomocą rozpylacza .
Adolf Butenandt poinformował w 1932 r., Że benzoesan estronu w roztworze olejowym miał przedłużony czas działania po wstrzyknięciu zwierzętom. Takie wydłużenie działania nie występowało, jeśli lek był podawany we wstrzyknięciu dożylnym . Benzoesan estradiolu został zsyntetyzowany w 1933 roku i został wprowadzony na rynek do użytku w tym samym roku.
Estry na bazie siarki
Pewne estry steroidowe na bazie siarki mają ugrupowanie sulfaminianowe lub sulfonamidowe jako estry, typowo w pozycjach C3 i/lub C17β. Podobnie jak wiele innych estrów steroidowych, są prolekami. Jednak w przeciwieństwie do innych estrów steroidowych, po podaniu doustnym omijają one metabolizm pierwszego przejścia i mają wysoką biodostępność i siłę działania po podaniu doustnym, znoszą efekt pierwszego przejścia przez wątrobę oraz długi okres półtrwania w fazie eliminacji i czas działania . Są one opracowywane pod kątem potencjalnego zastosowania klinicznego. Przykłady obejmują estry estradiolu sulfaminian estradiolu (E2MATE; również silny inhibitor sulfatazy steroidowej ) i EC508 (17β-(1-(4-(aminosulfonylo)benzoilo)-L - prolina) estradiolu), ester testosteronu EC586 (testosteron 17β-( 1-((5-(aminosulfonylo)-2-pirydynylo)karbonylo)-L - prolina)) i estry sulfonamidowe lewonorgestrelu i etonogestrelu .
Zobacz też
Dalsza lektura
- Vermeulen A (1975). „Długodziałające preparaty sterydowe”. Acta Clin Belg . 30 (1): 48–55. doi : 10.1080/17843286.1975.11716973 . PMID 1231448 .