Farmakodynamika spironolaktonu
| Strona | Wartość (nM) | Typ | Działanie | Gatunek | Ref |
|---|---|---|---|---|---|
| AR |
39,4 120 13–670 >20 tys |
K i IC 50 a IC 50 b EC 50 |
Antagonista | Człowiek |
|
| ostry dyżur c |
>1100 5700 |
K i IC 50b _ |
Antagonista | Człowiek |
|
| ERA |
5970–>20 000 >20 000 |
IC 50 b EC 50 |
Agonista | Człowiek |
|
| ERβ |
4940–>20 000 3300 |
IC 50 b EC 50 |
Niespójny | Człowiek |
|
| GR |
32,6 1400 2410–6920 >20 000 |
K i IC 50 a IC 50 b EC 50 |
Antagonista | Człowiek |
|
| PAN |
2,32 49 2,4–60 17,7 |
K i IC 50 a IC 50 b K b |
Antagonista | Człowiek |
|
| PR c |
400 650 >25 000 740–2619 |
K i IC 50 a IC 50 b EC 50 |
Agonista | Człowiek |
|
| PR-B |
4 000 > 20 000 |
IC 50 b EC 50 |
Antagonista | Człowiek |
|
| Uwagi: Zakresy to wartości podane w różnych badaniach. Przypisy: a = Hamowanie wiązania. b = funkcjonalny antagonizm. c = Podtyp nieokreślony (jednak prawdopodobnie ERα i PR-B). Źródła: | |||||
Farmakodynamika mechanizmów spironolaktonu skutków , leku antymineralokortykoidowego i antyandrogenowego , dotyczy jego działania , w tym celów i aktywności biologicznych , a także fizjologicznych . Farmakodynamika spironolaktonu charakteryzuje się wysoką aktywnością przeciwmineralokortykoidową, umiarkowaną aktywnością antyandrogenną i słabym hamowaniem steroidogenezy . Ponadto czasami stwierdzono, że spironolakton zwiększa poziom estradiolu i kortyzolu , a zatem może mieć nieznaczne pośrednie działanie estrogenowe i glukokortykoidowe . Stwierdzono również, że lek bardzo słabo oddziałuje z receptorami estrogenu i progesteronu oraz działa jako agonista receptora pregnanu X. Prawdopodobnie ze względu na zwiększoną aktywację receptorów estrogenowych i/lub progesteronowych, spironolakton ma bardzo słabe, ale znaczące działanie antygonadotropowe .
Spironolakton ma bardzo krótki biologiczny okres półtrwania i jest uważany za prolek ; w związku z tym jego aktywne metabolity są odpowiedzialne za większość jego farmakodynamiki. Do głównych aktywnych form spironolaktonu należą 7α-tiometylospironolakton (7α-TMS) i kanrenon (7α-destioacetylo-δ 6 -spironolakton), podczas gdy mniej ważne metabolity spironolaktonu obejmują 7α-tiospironolakton (7α-TS), 6β-hydroksy-7α- tiometylospironolakton (6β-OH-7α-TMS) i wiele innych.
badaniach przedklinicznych stwierdzono, że spironolakton bardzo słabo oddziałuje z receptorami progesteronu i estrogenu oraz ma bardzo słabą mieszaną aktywność progestagenną i antyprogestagenną , jak również bardzo słabą mieszaną aktywność estrogenową i antyestrogenową działalność. Kliniczne znaczenie tych działań, jeśli w ogóle, jest niepewne. Jednak małe badanie kliniczne wykazało, że wysokie dawki spironolaktonu nie miały działania progestagennego ani antyprogestagenowego u kobiet. W każdym razie, jeśli jedno lub oba z tych działań są istotne klinicznie, mogą przyczynić się do nieregularnych miesiączek i skutków ubocznych spironolaktonu w piersiach . Spironolakton jest także agonistą receptora pregnanu X i może indukować ekspresję CYP3A4 i P- glikoproteiny w organizmie poprzez to działanie. Efekt ten może przyczyniać się do interakcji spironolaktonu z innymi lekami.
Działanie przeciwmineralokortykoidowe
Spironolakton hamuje działanie mineralokortykoidów , a mianowicie aldosteronu , wypierając je z MR w korowym przewodzie zbiorczym nefronów nerkowych. Zmniejsza to wchłanianie zwrotne sodu i wody przy jednoczesnym ograniczeniu wydalania potasu (moczopędny oszczędzający A K+). Lek ma nieco opóźniony początek działania , dlatego diureza może wystąpić dopiero po kilku dniach. Dzieje się tak, ponieważ MR jest receptorem jądrowym , który działa poprzez regulację transkrypcji i ekspresji genów , w tym przypadku, w celu zmniejszenia produkcji i ekspresji kanałów elektrolitycznych ENaC i ROMK w dystalnych nefronach. Oprócz bezpośredniego antagonizmu w stosunku do MR, przeciwmineralokortykoidowe działanie spironolaktonu może być częściowo zależne od bezpośredniej inaktywacji 11β-hydroksylazy i syntazy aldosteronu (18-hydroksylazy), enzymów biorących udział w biosyntezie mineralokortykoidów. Jeśli poziomy mineralokortykoidów są obniżone, wówczas poziomy w krążeniu są niższe, aby konkurować ze spironolaktonem o wpływ na ekspresję genów, jak wspomniano powyżej. The początek działania antymineralokortykoidowego działania spironolaktonu jest stosunkowo powolny, a szczytowe działanie występuje czasami po 48 godzinach lub dłużej po podaniu pierwszej dawki.
Kanrenon jest antagonistą MR podobnie jak spironolakton, ale w porównaniu z nim jest nieco silniejszy. Ustalono, że 7α-TMS odpowiada za około 80% oszczędzającego potas efektu spironolaktonu, podczas gdy kanrenon odpowiada za pozostałe około 10 do 25%. Zgodnie z tym, 7α-TMS występuje w wyższych stężeniach w krążeniu niż kanrenon, oprócz tego, że ma wyższe względne powinowactwo do MR.
Działanie antyandrogenne
Spironolakton jest antagonistą AR, biologicznego celu androgenów, takich jak testosteron i DHT. Stwierdzono, że jego powinowactwo do AR różni się znacznie w różnych badaniach, w zakresie od 2,7 do 67% powinowactwa DHT. W jednym badaniu stwierdzono powinowactwo do AR wynoszące 3,0% dla spironolaktonu, 4,2% dla 7α-TMS i 3,1% dla 7α-TS. I odwrotnie, powinowactwo kanrenonu do AR wyniosło 0,84% powinowactwa DHT w innym badaniu, w porównaniu do 67% dla spironolaktonu. Jednak inne badanie wykazało, że powinowactwo kanrenonu do AR wynosi od 2,5 do 14%, w porównaniu do 4,1 do 31% w przypadku spironolaktonu. Inne badanie, w którym bezpośrednio porównano powinowactwo spironolaktonu i kanrenonu, wykazało, że spironolakton ma 5-krotnie większe powinowactwo do AR niż kanrenon (odpowiednio 5% i 1% DHT). Znaleziono badanie porównawcze hamowania wiązania AR w cytozolu AR prostaty szczura Wartości IC50 3 nM dla DHT, 24 nM dla octanu cyproteronu i 67 nM dla spironolaktonu. Spironolakton antagonizuje działanie egzogennego testosteronu podawanego wykastrowanym zwierzętom. Działa poprzez wiązanie się z AR i wypieranie androgenów, takich jak testosteron i DHT, z receptora, zmniejszając w ten sposób jego aktywację przez te hormony. Badanie wykazało, że doustny spironolakton miał „około 10 do 20% feminizującego efektu octanu cyproteronu ” na różnicowanie płciowe płodów samców szczurów , przy czym spironolakton w dawce 40 mg/dobę ma taki sam efekt jak 1 do 3 mg/dobę octanu cyproteronu.
Antagonizm spironolaktonu w AR leży głównie u podstaw jego działania antyandrogennego i jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za jego korzyści terapeutyczne w leczeniu schorzeń androgenozależnych, takich jak trądzik, hirsutyzm i wypadanie włosów, oraz jego przydatność w terapii hormonalnej kobiet transpłciowych. Ponadto antagonizm AR spironolaktonu jest zaangażowany w jego feminizujące skutki uboczne u mężczyzn, takie jak ginekomastia. Stwierdzono, że spironolakton powoduje ginekomastię bez zmian poziomu testosteronu lub estradiolu, co sugeruje antagonizm AR w tym efekcie ubocznym. Ginekomastia jest głównym znanym działaniem niepożądanym antagonistów AR.
Spironolakton, podobnie jak inne steroidowe antyandrogeny , takie jak octan cyproteronu , w rzeczywistości nie jest czystym ani cichym antagonistą AR, ale raczej słabym częściowym agonistą ze zdolnością zarówno do działania antagonistycznego, jak i agonistycznego. Jednak w obecności wystarczająco wysokich poziomów silnych pełnych agonistów, takich jak testosteron i DHT (przypadki, w których spironolakton jest zwykle stosowany nawet w odniesieniu do „niższych” względnych poziomów występujących u kobiet), spironolakton będzie zachowywał się bardziej podobnie do czystego antagonisty . Niemniej jednak spironolakton może nadal wykazywać działanie androgenne w organizmie przy wystarczająco wysokich dawkach i/lub przy bardzo niskich stężeniach endogennych androgenów. Na przykład jednym stanem, w którym spironolakton jest przeciwwskazany, jest rak prostaty u mężczyzn leczonych terapią deprywacji androgenów , ponieważ wykazano in vitro, że spironolakton znacznie przyspiesza wzrost raka pod nieobecność jakichkolwiek innych androgenów. Zgodnie z tym, w trzech opisach przypadków opisano znaczące pogorszenie raka prostaty po leczeniu spironolaktonem u pacjentów z tą chorobą, co doprowadziło autorów do wniosku, że spironolakton ma potencjał działania androgennego w niektórych kontekstach i że być może powinien być uważany za selektywny androgen modulator receptora (SARM), aczkolwiek z głównie efektami antagonistycznymi. Jednak w innym opisie przypadku spironolakton był skuteczny w normalizacji antygenu specyficznego dla prostaty u mężczyzny z rakiem prostaty. Ponadto spironolakton badano w ograniczonym zakresie w leczeniu raka prostaty.
Kanrenon wiąże się i blokuje AR in vitro . Jednakże, w stosunku do spironolaktonu, kanrenon jest opisywany jako mający bardzo słabe powinowactwo do AR. Zgodnie z tym, stwierdzono, że zastąpienie spironolaktonu kanrenonem u pacjentów płci męskiej odwraca ginekomastię wywołaną przez spironolakton, co sugeruje, że kanrenon jest stosunkowo znacznie słabszy in vivo jako antyandrogen. W związku z tym, w oparciu o powyższe, uważa się, że antyandrogenne działanie spironolaktonu jest w dużej mierze spowodowane innymi metabolitami, a nie kanrenonem. Zgodnie z tym stwierdzono, że 7α-TS i 7α-TMS mają w przybliżeniu równoważne powinowactwo do AR gruczołu krokowego szczura w stosunku do spironolaktonu, co prawdopodobnie odpowiada za zachowanie antyandrogennej aktywności spironolaktonu.
Spironolakton jest opisywany jako wykazujący stosunkowo słabą aktywność antyandrogenną. Niemniej jednak jest przydatny jako antyandrogen u kobiet, które mają niski poziom androgenów w porównaniu z mężczyznami. Ponadto znaczne przypadki [ pisownia? ] ginekomastii, zmniejszonego libido i zaburzeń erekcji zgłaszano u mężczyzn przyjmujących bardzo duże dawki spironolaktonu (200 do 400 mg na dobę).
| Mieszanina | AR RBA (%) | AR Ki (nM ) |
|---|---|---|
| Metribolon | 100 | 1.18 |
| Dihydrotestosteron | 136 | 0,87 |
| Testosteron | 117 | 1.01 |
| spironolakton | 67,0 | 1,76 |
| Trimetylotrienolon | 14.8 | 8.0 |
| octan megestrolu | 13.6 | 8.7 |
| Octan cyproteronu | 12,5 | 9.5 |
| progesteron | 6.6 | 18 |
| estradiol | 4.9 | 24 |
| Androstendion | 2.0 | 58 |
| Kanrenon | 0,84 | 140 |
| Flutamid | 0,079 | 1200 |
| Cymetydyna | 0,00084 | 140 000 |
| Uwagi: (1) Do testów wykorzystano fibroblasty skóry ludzkiej . (2) Sytuacja in vivo jest inna dla flutamidu i spironolaktonu ze względu na biotransformację . (3) Sprzeczne ustalenia dotyczące spironolaktonu. Źródła: Główne: Powiązane: | ||
Stwierdzono, że spironolakton jest skuteczny w leczeniu hirsutyzmu u kobiet już przy dawce zaledwie 50 mg/dzień. Stwierdzono, że skuteczność spironolaktonu w leczeniu hirsutyzmu u kobiet jest prawie znacząco większa przy dawce 100 mg/dobę w porównaniu z dawką 200 mg/dobę (zmniejszenie o 19% ± 8% i 30% ± 3% odpowiednio w średnicy łodygi włosa; str = 0,07). Poziomy wolnego testosteronu pozostały niezmienione, co sugeruje, że antyandrogenna skuteczność spironolaktonu była spowodowana wyłącznie bezpośrednią blokadą AR. Ponadto inne badania wykazały, że spironolakton w dawce 100 mg/dobę jest znacznie lub prawie znacząco gorszy od flutamidu w dawce 500 mg/dobę pod względem poprawy objawów trądziku i hirsutyzmu. W jednym badaniu porównano placebo i dawki spironolaktonu 50, 100, 150 i 200 mg/dobę w leczeniu trądziku u kobiet i zaobserwowano postępujący wzrost wskaźników odpowiedzi aż do dawki 200 mg/dobę. Odkrycia te sugerują, że antyandrogenna skuteczność spironolaktonu nie jest maksymalna poniżej dawki 200 mg/dobę i jest zgodna z typowym zakresem dawkowania spironolaktonu od 50 do 200 mg/dobę u kobiet.
Badania wykazały, że spironolakton jest związany ze znacznie niższym ryzykiem raka prostaty u mężczyzn ( HR = 0,69). Było to widoczne w przypadku dużych dawek spironolaktonu, przy dawkach 75 mg/dobę i większych ( HR = 0,74). I odwrotnie, niższe dawki spironolaktonu (<75 mg/dobę) nie wiązały się ze zmniejszonym ryzykiem raka prostaty ( HR = 0,99). Poziomy antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) zostały ocenione i okazały się znacznie niższe u mężczyzn leczonych spironolaktonem. Postawiono hipotezę, że zmniejszona częstość występowania raka prostaty w przypadku spironolaktonu jest spowodowana jego znaną aktywnością antyandrogenną.
Hamowanie steroidogenezy
Spironolakton jest czasami w stanie znacznie obniżyć poziom testosteronu w wysokich dawkach, mimo że nie działa jako antygonadotropina, i uważa się, że jest to spowodowane bezpośrednim enzymatycznym hamowaniem 17α -hydroksylazy i 17,20-liazy , enzymów niezbędnych do biosyntezy testosteronu . Chociaż mówi się, że spironolakton jest stosunkowo słabym inhibitorem 17α-hydroksylazy i 17,20-liazy, przynajmniej w porównaniu z silniejszymi inhibitorami steroidogenezy , takimi jak ketokonazol i octan abirateronu (co może obniżać stężenie testosteronu do poziomu kastracyjnego), działanie to może przyczyniać się do znacznej części antyandrogennej aktywności spironolaktonu, np. Kanrenon hamuje steroidogenne , takie jak 17α-hydroksylaza, 17,20-liaza, 11β-hydroksylaza , enzym rozszczepiający łańcuch boczny cholesterolu i 21-hydroksylaza , podobnie jak spironolakton, ale jest silniejszy w porównaniu. Pomimo odkrycia spironolaktonu i kanrenonu na nich enzymów steroidogennych , jednak w badaniach klinicznych spironolakton wykazał mieszany i wysoce niespójny wpływ na poziomy hormonów steroidowych . W niektórych badaniach znacznie obniża poziom testosteronu, podczas gdy w innych poziom testosteronu i estradiolu pozostaje niezmieniony, nawet przy wysokich dawkach. Sugerowano, że spironolakton może słabo i częściowo hamować 17α-hydroksylazę, co z kolei powoduje regulację w górę osi HPG, tak że poziom hormonów steroidowych pozostaje prawidłowy. Jednak odwrotnie, hamowanie 17α-hydroksylazy w jajniku może zakłócić cykl menstruacyjny a tym samym powodować nieregularne miesiączki.
Badania na zwierzętach wykazały, że spironolakton hamuje steroidogenezę w jądrach, w której pośredniczy CYP450, o 5 do 75% w zakresie dawek od 1 do 100 mg/kg mc., z 50% hamowaniem występującym po dawce 40 mg/kg mc. Stwierdzono, że przy dawkach od 40 do 200 mg/kg występuje spadek produkcji testosteronu i 17α-hydroksyprogesteronu w wyniku hamowania enzymów steroidogennych, takich jak 17α-hydroksylaza. Dla porównania, kliniczny zakres dawkowania spironolaktonu u ludzi wynosi zwykle około 4 do 8 mg/kg.
Istnieją również mieszane/sprzeczne dowody na to, że spironolakton może w pewnym stopniu hamować 5α-reduktazę , a tym samym syntezę silnego androgenu DHT z testosteronu. Jednak stwierdzono, że połączenie spironolaktonu i silnego inhibitora 5α-reduktazy, finasterydu, ma znacznie lepszą skuteczność w leczeniu hirsutyzmu w porównaniu z samą terapią spironolaktonem, co sugeruje, że jakiekolwiek hamowanie 5α-reduktazy przez spironolakton jest tylko słabe lub w najlepszym razie niecałkowite . Stwierdzono, że spironolakton nie działa jako inhibitor aromatazy .
Działanie estrogenowe
Stwierdzono, że spironolakton bezpośrednio oddziałuje z ER. Badanie z wykorzystaniem ludzkiej tkanki macicy wykazało, że 1000-krotny nadmiar spironolaktonu (0,3–2 μM) nie powodował wypierania estradiolu z ER. Jednak późniejsze badanie wykazało, że lek oddziaływał z ludzkim ER przy wyższych stężeniach, chociaż z bardzo niskim powinowactwem (Ki = 20 μM). W tym samym badaniu spironolakton podawano szczurom i stwierdzono, że wytwarza mieszany estrogen i antyestrogen lub selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM), które zostały opisane jako bardzo podobne do działania tamoksyfenu . Pomimo faktu, że tamoksyfen miał o dwa rzędy wielkości większe powinowactwo do ER niż spironolakton, oba leki wykazywały podobną siłę działania in vivo . Prawdopodobieństwo interakcji spironolaktonu z samym ER jest niewielkie, biorąc pod uwagę jego bardzo niskie powinowactwo do receptora in vitro . Wysunięto jednak hipotezę, że metabolizm spironolaktonu może prowadzić do powstania aktywnych metabolitów o większym powinowactwie do ER, co może potencjalnie odpowiadać za tę aktywność. Jeden z głównych aktywnych metabolitów spironolaktonu, kanrenon, również nie wchodzi w interakcje z ludzkim ER macicy w ponad 5000-krotnym nadmiarze (25 μM). W innych badaniach stwierdzono, że spironolakton nie ma działania estrogenowego ani antyestrogenowego na macicę , gdy jest podawany gryzoniom we wstrzyknięciu podskórnym , nawet w bardzo dużych dawkach.
Autorzy badania doszli do wniosku, że bezpośrednia interakcja spironolaktonu (i/lub jego metabolitów) z ER może być związana z ginekomastią, feminizacją i wpływem na poziom gonadotropin, z którym związany jest lek. Następnie zasugerowano również, że spironolakton, jako lek podobny do SERM, wykazuje agonistyczne działanie spironolaktonu w przysadce mózgowej . może być odpowiedzialny za jego działanie antygonadotropowe, podczas gdy antagonistyczne działanie spironolaktonu na ER w endometrium może być odpowiedzialne za związane z nim zaburzenia miesiączkowania. Takie działania mogą wyjaśniać te efekty spironolaktonu w świetle odkrycia, że nie jest on istotnie progestagenny lub antyprogestogenny u kobiet, nawet przy dużych dawkach.
Zgodnie z tym badanie wykazało, że u kobiet leczonych analogiem GnRH terapia spironolaktonem prawie całkowicie zapobiegła utracie masy kostnej , która jest związana z tymi lekami, podczas gdy leczenie selektywnym antagonistą AR, flutamidem, nie miało takiego efektu. Inne badania wykazały również odwrotną zależność między spironolaktonem a zmniejszoną gęstością mineralną kości i złamaniami kości u mężczyzn. Estrogeny są dobrze znane z utrzymywania i pozytywnego wpływu na kości i sugeruje się, że działanie estrogenne spironolaktonu może być związane z jego pozytywnym wpływem na gęstość mineralną kości. Wysokie poziomy aldosteronu są związane z niekorzystnymi zmianami kostnymi, a zatem antymineralokortykoidowe działanie spironolaktonu może być częściowo lub całkowicie odpowiedzialne za te skutki jako potencjalne alternatywne wyjaśnienie.
Oprócz potencjalnej bezpośredniej interakcji z ER, spironolakton ma również pewną pośrednią aktywność estrogenową, w której pośredniczy poprzez kilka działań, w tym:
- Działając jako antyandrogen, ponieważ androgeny mogą hamować zarówno produkcję estrogenu, jak i sygnalizację (np. w piersiach).
- Hamowanie konwersji estradiolu do estronu, co skutkuje zwiększeniem stosunku krążącego estradiolu do estronu. Estradiol jest znacznie silniejszy niż estron jako estrogen, który jest stosunkowo prawie nieaktywny.
- Zwiększenie szybkości obwodowej konwersji testosteronu do estradiolu, a tym samym zmniejszenie stosunku krążącego testosteronu do estradiolu.
Stwierdzono, że spironolakton działa jako odwracalny inhibitor ludzkiej dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej 2 (17β-HSD2), aczkolwiek ze słabą siłą (K i = 0,25–2,4 μM; IC 50 = 0,27–1,1 μM). Stwierdzono, że pochodne C7α tioalkilowe spironolaktonu, takie jak analog 7α-tioetylowy, hamują enzym z większą siłą, co sugeruje, że rzeczywiste aktywne metabolity spironolaktonu, takie jak 7α-TMS, mogą być silniejszymi inhibitorami. 17β-HSD2 jest kluczowym enzymem odpowiedzialnym za inaktywację estradiolu do estronu w różnych tkankach, a hamowanie 17β-HSD2 przez spironolakton może być zaangażowane w ginekomastię i zmieniony stosunek krążącego testosteronu do estradiolu związany z lekiem. Spironolakton jest również powiązany z pozytywnym wpływem na kości i warto zauważyć, że inhibitory 17β-HSD2 są badane jako potencjalne nowe metody leczenia osteoporozy ze względu na ich zdolność do zapobiegania inaktywacji estradiolu w tej tkance. W przeciwieństwie do 17β-HSD2, spironolakton nie wydaje się hamować Dehydrogenaza 17β-hydroksysteroidowa 1 (17β-HSD1) in vitro .
W przeciwieństwie do estrogenów i SERM, spironolakton nie zwiększa poziomu globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej . Spironolakton nie zwiększa również ryzyka raka piersi ani raka endometrium .
Wiadomo, że spironolakton powoduje wysoki odsetek nieregularnych miesiączek u kobiet mniej więcej w połowie cyklu miesiączkowego , kiedy występuje owulacja . W badaniu oceniano wpływ spironolaktonu w dawce 100 mg/dobę na endometrium i poziom hormonów oraz mechanizm związanych z tym zaburzeń miesiączkowania w grupie kobiet z zespołem policystycznych jajników . Odkryli, że spironolakton, prawdopodobnie z powodu hamowania steroidogenezy, osłabił wzrost poziomu estradiolu w okolicach owulacji, przy poziomie estradiolu około 41 do 66% normy w tym czasie. I odwrotnie, okołoowulacyjne poziomy gonadotropin , hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego pozostały niezmienione. Spironolakton znacząco zmniejszał grubość endometrium u kobiet (o 22 do 33%), a ponieważ estrogeny stymulują wzrost endometrium, ten efekt spironolaktonu mógł być spowodowany obniżonym poziomem estradiolu. Jako taki, spironolakton może mieć funkcję antyestrogenowe wokół owulacji u kobiet, co może być związane z jego efektem ubocznym w postaci nieregularnych miesiączek przy dużych dawkach.
Aktywność progestagenowa
Spironolakton wykazuje słabe działanie progestagenowe w testach biologicznych . Jego działanie w tym zakresie wynika z bezpośredniego działania agonistycznego na PR, choć z bardzo niską połową maksymalnej siły działania. Sugeruje się, że aktywność progestagenowa spironolaktonu jest związana z niektórymi jego skutkami ubocznymi, w tym nieregularnymi miesiączkami obserwowanymi u kobiet i niepożądanymi zmianami profilu lipidowego w surowicy , które obserwuje się przy wyższych dawkach. Sugerowano również, aby zwiększyć ginekomastię spowodowane estrogennym działaniem spironolaktonu, ponieważ wiadomo, że progesteron bierze udział w rozwoju gruczołu sutkowego . Stwierdzono, że główny aktywny metabolit spironolaktonu, kanrenon, wchodzi w interakcje z PR macicy ludzkiej z Ki wynoszącą 300 nM. Jest to stosunkowo słabe i około 100-krotnie mniejsze niż w przypadku progesteronu. W każdym razie w niektórych badaniach z dawkami spironolaktonu od 100 do 200 mg obserwowano poziomy kanrenonu do 1200 nM.
Powszechnie uważano, że zaburzenia miesiączkowania związane ze spironolaktonem wynikają z jego działania progestagennego, a badania na zwierzętach, zarówno na królikach, jak i rezusach, wykazały wyraźne progestagenowe działanie spironolaktonu. Jednak dawki spironolaktonu stosowane u zwierząt w celu wywołania efektu progestagennego były bardzo wysokie (50–200 mg/kg/dobę u królików, 400 mg/dobę u rezusów). W jednym badaniu dawka progowa podana we wstrzyknięciu podskórnym dla przemiany endometrium u królików wynosiła 0,003-0,01 mg dla octanu cyproteronu , 0,1-0,3 mg dla drospirenonu , 0,5 mg dla progesteronu i 10–20 mg dla spironolaktonu. Spironolakton podawany doustnie w dawce 40 mg/kg/dobę nie wykazał antygonadotropowego ani nie obniżył poziomu testosteronu u samców małp cynomolgus , podczas gdy doustny drospirenon w dawce 4 mg/dobę był skuteczny i silnie obniżał poziom testosteronu. Ponadto brak dowodów na działanie progestagenowe lub antyprogestagenowe (oceniane przez endometrium zmiany) obserwowano u kobiet nawet przy dużych dawkach spironolaktonu. W związku z tym działanie progestagenowe spironolaktonu wydaje się być poniżej poziomu istotności klinicznej u ludzi. Co więcej, zaburzenia miesiączkowania związane ze spironolaktonem muszą mieć inną przyczynę. Sugestie dotyczące innych możliwych mechanizmów zaburzeń miesiączkowania spironolaktonu obejmują zakłócenie osi podwzgórze-przysadka-gonady , hamowanie enzymatycznej steroidogenezy oraz mieszaną aktywność estrogenową i antyestrogenną.
Efekty antygonadotropowe
Czyści antagoniści AR, tacy jak flutamid i bikalutamid, są silnymi progonadotropinami o pośredniej aktywności estrogenowej u mężczyzn. Dzieje się tak, ponieważ blokują AR w przysadce mózgowej i podwzgórzu , a tym samym hamują ujemne sprzężenie zwrotne androgenów na osi podwzgórze-przysadka-gonady (oś HPG). To z kolei skutkuje zwiększonym gonadotropin , aktywacją gonad steroidogenezy oraz do 2-krotnego wzrostu poziomu testosteronu i 2,5-krotnego wzrostu poziomu estradiolu. I odwrotnie, antagoniści AR, którzy są również progestagenami, jak octan cyproteronu, nie działają progonadotropowo, ponieważ aktywacja PR jest antygonadotropowa i zachowuje ujemne sprzężenie zwrotne na osi HPG, a te leki są rzeczywiście silnie antygonadotropowe w praktyce klinicznej.
Chociaż spironolakton jest antagonistą AR, który nie ma znaczącego działania progestagennego u kobiet, nawet przy dużych dawkach, a zatem jest antagonistą AR w czystej postaci, wiele badań nie wykazało, aby był progonadotropowy u mężczyzn ani nie zwiększał poziomu testosteronu lub estradiolu. Ponadto mówi się, że spironolakton ma bardzo mało lub nie ma działania antygonadotropowego aktywność (pod względem obniżania poziomu gonadotropin poniżej normy) nawet przy wysokich dawkach, chociaż istnieją sprzeczne doniesienia. Niemniej jednak, ponieważ spironolakton generalnie nie zwiększa poziomu gonadotropin pomimo hamowania sygnalizacji androgenowej, musi on mieć pewien stopień aktywności antygonadotropowej wystarczający do przynajmniej powstrzymania regulacji w górę osi HPG. Ponieważ estrogeny działają antygonadotropowo podobnie jak progestageny, a spironolakton ma działanie podobne do SERM, antygonadotropowe działanie spironolaktonu może wynikać z działania estrogenów.
Aktywność glukokortykoidów
Spironolakton słabo wiąże się i działa jako antagonista GR, wykazując właściwości antyglukokortykoidowe , ale w znacznym stopniu tylko w bardzo wysokich stężeniach, które prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego.
Większość badań wykazała, że spironolakton nie ma wpływu na poziom kortyzolu . Jednak w niektórych badaniach zaobserwowano zwiększone poziomy kortyzolu podczas leczenia spironolaktonem. Uważa się, że jest to spowodowane przeciwmineralokortykoidowym działaniem spironolaktonu, który zapobiega negatywnemu sprzężeniu zwrotnemu mineralokortykoidów, takich jak aldosteron , na osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (oś HPA), a tym samym zwiększa regulację hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i syntezę kortykosteroidów w nadnerczach takich jak kortyzol i aldosteron. Chociaż spironolakton zwykle nie wpływa na poziom kortyzolu, znacznie zwiększa stężenie aldosteronu.
Wykazano, że spironolakton słabo hamuje 11β-hydroksylazę in vitro . Enzym ten odpowiada za przemianę 11-dezoksykortykosteronu w kortykosteron oraz 11-dezoksykortyzolu w kortyzol . Kliniczne znaczenie tego działania, jeśli w ogóle, jest niejasne. Spironolakton w szczególności nie obniża poziomu kortyzolu ani aldosteronu.
Inne czynności
Spironolakton jest agonistą receptora pregnanu X (PXR), receptora wykrywającego ksenobiotyki . Aktywując PXR, spironolakton indukuje ekspresję enzymów CYP3A cytochromu P450 oraz transportera kasetowego wiążącego ATP (transporterów ABC), glikoproteiny P ( białka 1 oporności wielolekowej; MRP1; ABCB1) i białka 2 oporności wielolekowej (MRP2; ABCC2). Białka te biorą udział w metabolizmie i eliminację ksenobiotyków , aw efekcie ich indukowanie przez spironolakton może przyczyniać się do interakcji spironolaktonu z lekami . Przykłady takich interakcji obejmują doustną digoksynę i estradiol .
Istnieją dowody na to, że spironolakton może blokować zależne od napięcia kanały Ca2 + . Stwierdzono również, że blokuje kanały potasowe (K + ) bramkowane napięciem .
Spironolakton został zidentyfikowany jako inhibitor sygnalizacji NRG1 - ERBB4 .
Stwierdzono, że spironolakton działa jako silny inhibitor kanału panneksyny 1 i wydaje się, że to działanie jest związane z jego działaniem przeciwnadciśnieniowym niezależnie od antagonizmu MR.
Stwierdzono, że spironolakton blokuje kanały hERG .
Poziomy hormonów
W przeglądzie 2 sys 18 badań stwierdzono, że spironolakton nie wykazuje znaczącego wpływu na poziom estrogenu , estradiolu , testosteronu , androstenu, siarczanu dehydroep, hormonu luteinizującego ani hormonu folikulotropowego u kobiet. Hybrydowy przegląd systematyczny z 2017 r podali, że dane z 50 badań dotyczących poziomu androgenów ze spironolaktonem u kobiet były niejednoznaczne. W przeglądzie z 1993 roku stwierdzono, że zmiany poziomu hormonów za pomocą spironolaktonu były bardzo niejednorodne, a większość zmian nie osiągnęła znaczenia. Poziomy kortyzolu pozostały niezmienione we wszystkich badaniach (w sumie cztery), a poziomy siarczanu dehydroepiandrosteronu pozostały niezmienione we wszystkich z siedmiu badań z wyjątkiem jednego. Jednak stwierdzono, że poziom testosteronu obniżył się w 81% badań (13 z 16). Jednak żadne z dwóch badań kontrolowanych placebo w przeglądzie nie wykazało znaczącej różnicy w poziomach testosteronu między grupami placebo i grupami leczonymi. Przegląd z 1991 roku wykazał, że wpływ spironolaktonu na poziom androgenów u kobiet był zmienny i niespójny.
Spironolakton nie wykazał znaczącego wpływu na poziom testosteronu, estradiolu, hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego u mężczyzn.
W badaniach klinicznych spironolaktonu nie obserwowano żadnych zmian stężenia kortyzolu lub obserwowano jedynie niewielkie zmiany.
Zbadano wpływ kanrenianu potasu na poziom kortyzolu.
Spironolakton nie ma wpływu na stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe u kobiet i mężczyzn.