Nowotwór limfoidalny in situ

Nowotwór limfoidalny in situ
Specjalność	Hematologia , onkologia
Objawy	Bezobjawowy
Komplikacje	Może rozwinąć się w chłoniaka grudkowego lub chłoniaka z komórek płaszcza ; może wiązać się z rozwojem niektórych innych nowotworów układu chłonnego
Czas trwania	Chroniczny
typy	chłoniak grudkowy in situ ; chłoniaka z komórek płaszcza in situ
Leczenie	Badania kontrolne w kierunku rozwoju chłoniaka grudkowego lub z komórek płaszcza lub innych nowotworów układu limfatycznego

Neoplazja limfoidalna in situ ( ISLN , zwana także chłoniakiem in situ ) to stan przedrakowy nowo sklasyfikowany przez Światową Organizację Zdrowia w 2016 r. Organizacja rozpoznała dwa podtypy ISLN: neoplazja pęcherzykowa in situ (ISFN) i neoplazja komórek płaszcza in situ (ISMCL ). ISFN i ISMCL to patologiczne skupiska limfocytów odpowiednio w centrach rozmnażania i strefach płaszcza mieszków włosowych które zasiedlają narządy limfatyczne, takie jak węzły chłonne . Limfocyty te są monoklonalnymi (tj. potomkami pojedynczej komórki przodka) komórkami B , które mogą rozwinąć się odpowiednio w chłoniaki grudkowe (FL) i chłoniaki z komórek płaszcza (MCL).

Gdy jest używany do scharakteryzowania nowotworu , termin in situ odnosi się do zlokalizowanego, nieniszczącego nagromadzenia w tkance komórek, które są podobne do komórek złośliwych jednego z nowotworów, które mogą rozwinąć się w tej tkance. Nagromadzenie in situ może przekształcić się w nowotwór, który przypominają ich komórki. Termin ten, choć można go łatwo zastosować do nieprawidłowych nagromadzeń komórek w tkankach litych, takich jak szyjka macicy , był trudny do zastosowania w odniesieniu do tkanki limfatycznej , ponieważ wiele komórek tej tkanki normalnie przemieszcza się przez krew i limfatyczne do zajmowania innych tkanek. Ostatnio jednak stwierdzono, że monoklonalne komórki B z niektórymi kluczowymi cechami złośliwych komórek B w FL lub MCL gromadzą się w jednej lub więcej tkankach limfatycznych. Nagromadzenia te są zlokalizowane, nieniszczące (tj. nie zaburzające normalnej architektury tkanki), przednowotworowe i dlatego obecnie uważane są za in situ , podobne do tych w tkankach litych.

ISFN i ISMCL są zwykle łagodnymi, bezobjawowymi zaburzeniami, które rzadko przechodzą w nowotwór złośliwy. Zazwyczaj diagnozuje się je na podstawie wyników badań tkanek limfatycznych zbadanych z innych powodów. ISLN wykazuje podobieństwa do limfocytozy monoklonalnych komórek B (MBL). MLB składa się z czterech podtypów: przewlekła białaczka limfocytowa/małe limfocyty MBL (tj. CLL/SLL-MBL), atypowa CLL/SLL-MBL, nie-CLL/SLL-MBL i monoklonalna limfocytoza z komórek B strefy brzeżnej (CBL- MŻ). Te podtypy MBL są powolnymi, bezobjawowymi, monoklonalnymi zaburzeniami komórek B, diagnozowanymi zazwyczaj przypadkowo, poprzez stwierdzenie krążenia stosunkowo dużej liczby monoklonalnych komórek B, które odpowiadają typem nowotworom złośliwym, do których mogą się rozwijać. ISLN różni się od MCL tym, że jego komórki B znajdują się głównie w tkance limfatycznej, obejmuje różne typy monoklonalnych komórek B i zwykle rozwija się w zestaw różnych typów nowotworów układu limfatycznego. Jednakże, 1) Zaburzenia MBL mogą przejść w FL lub MCL, 2) niewielka liczba komórek B zaangażowanych w ISFN może krążyć u osób, które mają lub rozwiną ISFN, oraz 3) komórki B w MBL mogą gromadzić się w tkankach limfatycznych.

Prezentacja

ISFL i ISMCL są na ogół bezobjawowymi zaburzeniami wykrywanymi w tkankach limfoidalnych, które były badane z innych powodów. Zazwyczaj miejscem tych zaburzeń jest pęcherzyk(i) w powierzchownym węźle chłonnym. Jednak pęcherzyki w głębokich węzłach chłonnych brzucha lub migdałków, jelit, śledziony, ślinianki przyusznej lub tarczycy mogą być nosicielami zaburzenia w ISFL, podczas gdy pęcherzyki w jelicie cienkim, wyrostku robaczkowym, przydatkach oka , nosogardzieli , części ustnej gardła , lub śledziona może nieść zaburzenie w ISMCL. Częstość występowania tych zaburzeń w niewyselekcjonowanych próbkach węzłów chłonnych wynosi odpowiednio ~2,8% i 0,35%. W niektórych przypadkach może być zaangażowanych wiele tkanek. Oba zaburzenia występują głównie u osób w średnim wieku i starszych, przy czym ISFL występuje dwukrotnie częściej u mężczyzn niż u kobiet.

Patofizjologia

Chłoniak grudkowy in situ

in situ był również nazywany chłoniakiem grudkowym in situ ; chłoniak grudkowy z komórek B o nieokreślonym znaczeniu; neoplazja wewnątrzpęcherzykowa/ in situ ; lokalizacja in situ chłoniaka grudkowego; początkowy chłoniak grudkowy; i chłoniak grudkowy z podzielonych na przedziały centralnych komórek pęcherzykowych. Zaburzenie obejmuje gromadzenie się monoklonalnych komórek B w ośrodkach rozmnażania tkanki limfatycznej. Te komórki B zwykle mają translokację między pozycją 32 na długim (tj. „q”) ramieniu chromosomu 14 a pozycją 21 na ramieniu q chromosomu 18. Ta sama translokacja t(14:18)q32:q21) jest cechą genetyczną FL i zestawia chłoniaka z komórek B 2 ( BCL2 ) na chromosomie 18 w pozycji q21.33 z locus łańcucha ciężkiego immunoglobuliny ( IGH@ ) na chromosomie 14 w pozycji q21. W konsekwencji BCL2 nadeksprymuje swój produkt, regulator apoptozy BCL2 (tj. Bcl2). Blc2 działa hamując zaprogramowaną śmierć komórki , przedłużając w ten sposób przeżycie komórki. Uważa się, że nadekspresja Bcl2 w komórkach B ISFL jest krytycznym czynnikiem w ich patologicznej akumulacji i późniejszej progresji złośliwej.

Niewielkie liczby (np. 1 na 100 000) krążących krwinek niosących translokację t(14:18)q32:q21) stwierdza się u 50-67% poza tym zdrowych osób. Częstość występowania tego odkrycia wzrasta wraz z wiekiem, paleniem tytoniu, ekspozycją na pestycydy i rasą (50-70% u rasy kaukaskiej, 10-20% u Japończyków). Ponieważ większość osób z tą translokacją w komórkach krwi nie rozwija ISFL ani FL, t(14:18)(q32:q21), przedłużając przeżycie komórek, musi być tylko jednym krokiem w rozwoju tych zaburzeń. Sugeruje się, że translokacja zachodzi podczas wczesnego rozwoju niedojrzałego szpiku kostnego Komórki B (tj. komórki pre-B/komórki pro-B), po których komórki te krążą swobodnie iw rzadkich przypadkach gromadzą się w ośrodkach rozmnażania pęcherzyków limfatycznych, tworząc ISFL. Mechanizmy sprzyjające tej lokalizacji i akumulacji są niejasne. Do 6% osób z postępem ISFL do FL. Ta progresja może obejmować nabycie innych aberracji genomowych w komórkach B ISFL, takich jak mutacje w następujących genach: 1) EZH2 (koduje kompleks represyjny polycomb 2 białko rodzinne, które bierze udział w utrzymywaniu transkrypcyjnego stanu represyjnego różnych genów i występuje nawet w 27% przypadków FL); 2) CREBBP (koduje białko wiążące CREB, które bierze udział w aktywacji różnych genów); 3) TNFSF14 (koduje członka 14 nadrodziny czynnika martwicy nowotworu, członka nadrodziny czynnika martwicy nowotworu, który może działać jako czynnik kostymulujący aktywację komórek limfoidalnych); i 4) KMT2D (koduje N-metylotransferazę histonowo-lizynową 2D, metylotransferazę histonową który reguluje ekspresję różnych genów). ISFL może również nabywać liczne zmiany liczby kopii (tj. duplikacje i delecje części chromosomu wraz z zawartymi w nim genami), które mogą przyczyniać się do FL. We wszystkich przypadkach liczba nieprawidłowości genetycznych nabytych w komórkach B ISFL jest znacznie mniejsza niż w FL.

Nowotwór komórek płaszcza in situ

in situ był również określany jako zajęcie in situ przez komórki podobne do MCL i komórki B podobne do in situ o niepewnym znaczeniu. Zaburzenie obejmuje gromadzenie się monoklonalnych komórek B w wewnętrznej warstwie strefy płaszcza pęcherzyków limfatycznych. W większości przypadków ISFL te komórki B mają translokację między pozycją 13 na ramieniu q chromosomu 11 a pozycją 32 na ramieniu q chromosomu 14. Ta translokacja t(11:14)q13:q32), która jest cechą charakterystyczną występującą w większości przypadków MCL, zestawia gen CCND1 w pozycji 13.3 na ramieniu q chromosomu 11 z IGH @ locus na chromosomie 14 w pozycji q21. W konsekwencji CCND1 nadeksprymuje cyklinę D1, białko, które promuje cykl komórkowy , a tym samym proliferację komórkową. Uważa się, że nadekspresja cykliny D1 jest głównym czynnikiem rozwoju ISMCL i jej progresji do MCL.

Wyjątkowo mała liczba krążących krwinek z translokacją t(11:14)q13:q32) występuje u 1-8% zdrowych osób. Chociaż rola tych komórek w powstawaniu ISMCL nie została wyjaśniona, sugeruje się, że podobnie jak w przypadku rozwoju ISFL, ta translokacja zachodzi w komórkach pre-B/pro-B szpiku kostnego, po czym komórki krążą swobodnie iw rzadkich przypadkach gromadzą się w strefie płaszcza pęcherzyków limfatycznych, tworząc ISMCL, a następnie MCl. Rozwój ISMCL i MCL ze szpiku kostnego i krążących komórek B z transformacją t(14:18)q32:q21) jest znacznie mniej powszechny niż rozwój ISFL ze szpiku kostnego i krążących komórek ISFL z transformacją t(11:14) q13:q32) translokacji, być może dlatego, że nadekspresja cykliny D2 jest słabsza niż nadekspresja Bcl2 w kierowaniu komórkami do gromadzenia się i stania się złośliwymi. Progresja ISMCL do MCL wydaje się obejmować nabycie innych zmian genetycznych w komórkach B ISMCL. Delecje i mutacje gen TP53 (zlokalizowany na krótkim (tj. „p”) ramieniu chromosomu 17 w pozycji p13.1 (tj. w 17p13.1 i kodujący białko supresorowe guza ); CDKN2A i CDKN2A (oba zlokalizowane w 9p21.3 i odpowiednio kodujące zależne od cykliny inhibitor kinazy 2A i cyklinozależny inhibitor kinazy 2B, które regulują cykl komórkowy ); RB1 (znajdujący się w 13q14.2 i kodujący supresor nowotworu i regulator cyklu komórkowego, siatkówczak 1); oraz ATM (znajdujący się w 11q22.3 i kodujący serynę ATM/ kinaza treoninowa, kinaza który reguluje aktywność różnych supresorów nowotworów i białek cyklu komórkowego). Może to również obejmować wzrost ekspresji MYC i BMI1 (kodujących protoonkogeny homologiczne dla regionu insercyjnego Mo-MLV chłoniaka c-Myc i B ) . Jednak rola tych produktów genów jest niepewna, ponieważ istnieje wiele innych nieprawidłowości genetycznych w MCL, które mogą przyczynić się do progresji ISMCL do MCL.

Diagnoza

ISFL

Rozpoznanie ISFL wymaga, aby czułe metody immunochemiczne wykazały, że centra rozmnażania, ale nie inne miejsca zajętych pęcherzyków chłonnych, zawierają monotonnie wyglądające lub czasami nietypowe limfocyty, które silnie eksprymują Bcl2 z powodu translokacji at (13:18) (q32:q21). Zazwyczaj komórki te wykazują również silną ekspresję CD10 , umiarkowaną ekspresję CD20 i Bcl6 i proliferują powoli, jak określono na podstawie ich poziomów Ki-67 . Mieszki włosowe często mają charakter reaktywny, hiperplastyczny wygląd, ale płaszcz mieszkowy oraz otaczająca tkanka limfatyczna zachowują ogólnie normalną architekturę. ISFL jest związane z jawnym FL, które występuje jednocześnie w tej samej lub innych tkankach limfatycznych w 16-23% przypadków. W momencie rozpoznania lub później ISFL może być również związany z innymi nowotworami układu limfatycznego, w tym chłoniakiem strefy brzeżnej śledziony , PBL/SLL , chłoniakiem strefy brzeżnej , chłoniakiem z obwodowych komórek T nieokreślonym inaczej i klasycznym chłoniakiem Hodgkina .

Diagnostyka różnicowa

ISFL różni się od reaktywnych hiperplastycznych ośrodków rozmnażania przez obecność limfocytów, które wyrażają markery cytowane w poprzedniej sekcji, zwłaszcza Bcl2. Jednak ISFL wiąże się z jawnym FL, które występuje jednocześnie w tej samej lub innych tkankach limfatycznych w 16-23% przypadków. badania przesiewowe, takie jak tomografia komputerowa i badanie szpiku kostnego, w celu określenia obecności FL śledziony, chłoniaka strefy brzeżnej, PBL/SLL, chłoniaka strefy brzeżnej, chłoniaka z obwodowych komórek T nieokreślonego inaczej lub klasycznego chłoniaka Hodgkina .

ISMCL

Rozpoznanie ISMCL wymaga, aby czułe metody immunochemiczne wykazały, że strefa brzeżna centrów rozrodczych zajętych pęcherzyków chłonnych zawiera limfocyty, które silnie eksprymują cyklinę D1 z powodu translokacji at (11:14)q13:q32. Te centra rozmnażania zazwyczaj wykazują hiperplazję reaktywną. Limfocyty nowotworowe zwykle wykazują również ekspresję CD20 , SOX11 i immunoglobuliny D , ale zwykle nie wykazują ekspresji dwóch markerów, które są zwykle wyrażane w MCL, CD5 i CD43 . Limfocyty eksprymujące cyklinę D1 na ogół zasiedlają wewnętrzne warstwy strefy brzeżnej, ale czasami niektóre z tych komórek można zidentyfikować w ośrodkach namnażania otoczonych tymi strefami brzeżnymi, jak również w szpiku kostnym. Komórki nie zakłócają ogólnej architektury zaangażowanych pęcherzyków. W momencie diagnozy czasami stwierdza się, że ISMCL jest związany z jawnym MCL w tej samej lub innych tkankach, aw chwili rozpoznania lub w późniejszym czasie może być związany z CLL/SLL, chłoniakiem strefy brzeżnej i FL.

Diagnostyka różnicowa

ISMCL różni się od reaktywnego rozrostu ośrodków rozrodczych obecnością limfocytów strefy płaszcza, które eksprymują cyklinę D1, jak również inne markery opisane powyżej. Zaleca się badania przesiewowe, takie jak tomografia komputerowa i badanie szpiku kostnego, w celu określenia obecności MCL, CLL/SLL, chłoniaka strefy brzeżnej lub FL.

Leczenie

Leczenie obu podtypów nowotworu limfoidalnego in situ , jeśli nie jest związane z obecnością opisanych powyżej nowotworów układu limfatycznego, polega na regularnych kontrolach w celu wykrycia rozwoju tych nowotworów. Obserwacja 33 pacjentów z ISFL w okresie od 12 do 132 miesięcy wykazała FL z czasem progresji 15 i 29 miesięcy u dwóch (6% wszystkich obserwowanych) pacjentów. Badania nad rozwojem innych typów nowotworów układu chłonnego w ISFL opierają się przede wszystkim na opisach przypadków. Pojedyncze badania sugerują, że pacjenci z ISFL, u których występuje wysoki poziom krążących limfocytów t(13:18)(q32:q21) dodatnich pod względem translokacji lub limfocytów Bcl2-dodatnich z mutacjami w EZH2 są narażeni na zwiększone ryzyko i/lub mają krótszy czas przed rozwojem FL. Badania kontrolne pacjentów z ISMCL są ograniczone. Stwierdzono, że ISMCL był obecny 2–86 miesięcy przed rozwojem MCL u pacjentów, ale tylko u 1 z 15 pacjentów, których obserwowano przez ponad 1 rok, rozwinął się nowotwór złośliwy. Sugerowano, że mutacje w ATM i CHK2 mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem i/lub skróceniem czasu przed rozwojem MCL. Pacjenci z neoplazją limfoidalną in situ , u których rozwinął się FL, MCL lub inny nowotwór układu limfatycznego, są leczeni z powodu ich nowotworów.