Malacydyna
| Identyfikatory | |
|---|---|
 |
|
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEBI | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 56 H 88 N 12 O 20 | |
| Masa cząsteczkowa | 1 249 0,384 g·mol -1 |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Malacydyny to klasa substancji chemicznych wytwarzanych przez bakterie znajdujące się w glebie, które mogą zabijać bakterie Gram-dodatnie . Wydaje się, że ich aktywność zależy od wapnia . Odkrycie malacydyn zostało opublikowane w 2018 roku.
Rodzina malacidin została odkryta przy użyciu nowej metody badania mikrobiomu glebowego, która nie wymaga hodowli komórkowej. Umożliwiło to naukowcom zidentyfikowanie składników genetycznych niezbędnych do wytworzenia substancji chemicznej. Wykazano, że malacydyna A zabija Staphylococcus aureus i inne bakterie Gram-dodatnie.
W momencie publikacji nie było pewne, czy odkrycie doprowadzi do powstania nowych antybiotyków , ponieważ ustalenie, czy dany lek jest bezpieczny i skuteczny, wymaga dużych nakładów czasu i pieniędzy.
Struktura chemiczna
Malacydyny to makrocykliczne lipopeptydy . W artykule z 2018 roku opisano dwie substancje chemiczne z rodziny malacydyn, różniące się jedynie metylenem na ogonach lipidowych . Ich peptydowe zawierają cztery niebiałkowe aminokwasy . Nazwa „malacydyna” pochodzi od skrótu metagenomowego kwasowego antybiotyku lipopeptydowego i przyrostka -cidin .
Mechanizm akcji
Malacydyny wydają się przyjmować swoją aktywną konformację po związaniu się z wapniem; cząsteczka związana z wapniem wydaje się następnie wiązać z lipidem II , cząsteczką prekursora ściany komórkowej bakterii , prowadząc do zniszczenia ściany komórkowej i śmierci bakterii. Dlatego byłyby nowym członkiem klasy antybiotyków zależnych od wapnia. Odkrycie malacydyn potwierdziło pogląd, że antybiotyki zależne od wapnia stanowią większą klasę, niż wcześniej sądzono.
Historia
Malacidyny zostały odkryte przez naukowców z Rockefeller University , kierowanych przez Brada Hovera i Seana Brady'ego. Grupa badała antybiotyki związane z daptomycyną i ich zależną od wapnia naturą, ale ustaliła, że byłoby to niepraktyczne w przypadku różnic kulturowych w warunkach laboratoryjnych. Zamiast tego zespół zastosował podejście genetyczne, które było bardziej skalowalne. Skoncentrowali się na poszukiwaniu nowych biosyntetycznych klastrów genów (BGC) – genów, które zwykle ulegają wspólnej ekspresji i które bakterie wykorzystują do tworzenia metabolitów wtórnych. Aby to zrobić, wyodrębnili DNA z około 2000 próbek gleby, aby zbudować metagenomię bibliotek, które uchwyciły różnorodność genetyczną mikrobiomu środowiskowego. Następnie zaprojektowali zdegenerowane startery do amplifikacji genów, które prawdopodobnie będą podobne do BGC, które wytwarzają daptomycynę, stosując procedurę reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), zsekwencjonowali zamplifikowane geny, a następnie zastosowali metagenomikę aby potwierdzić, że te geny rzeczywiście prawdopodobnie były rodzajem BGC, których szukali. Jeden z nowych BGC, który znaleźli, był obecny w około 19% przebadanych próbek gleby, ale nie można go było łatwo znaleźć w hodowlanych zbiorach drobnoustrojów, więc pobrali ten BGC, umieścili go w innych bakteriach żywiciela, a następnie wyizolowali i przeanalizowali metabolity wtórne. Praca została opublikowana w Nature Microbiology w lutym 2018 r.
Kierunki badań
Podejście polegające na przeszukiwaniu gleby pod kątem użytecznych związków przy użyciu genomiki zostało zastosowane przez innych i prawdopodobnie będzie nadal stosowane jako metoda dalszego badania metabolitów pierwotnych i wtórnych wytwarzanych przez mikroorganizmy.
Od lutego 2018 r. Malacydyny nie były testowane na ludziach. W momencie ich odkrycia nie było wiadomo, czy odkrycie doprowadzi do powstania jakichkolwiek nowych antybiotyków; wykazanie, że potencjalny lek jest bezpieczny i skuteczny, wymaga lat pracy i milionów dolarów, a naukowcy powiedzieli wówczas, że nie mają planów opracowania leku na podstawie tej pracy. W artykule z 2018 roku wykazano, że malacydyny zabijają tylko bakterie Gram-dodatnie, a nie bakterie Gram-ujemne . Byli jednak w stanie zabić wielolekooporne patogeny, w tym bakterie oporne na wankomycynę w laboratorium, oraz Staphylococcus aureus (MRSA) oporne na metycylinę w zwierzęcym modelu rany.
Brady, Hover i dwaj inni autorzy ujawnili w artykule z 2018 r., że mają „konkurujące ze sobą interesy finansowe, ponieważ są pracownikami lub konsultantami Lodo Therapeutics”. Firma Lodo została założona w 2016 roku z laboratorium Brady'ego, aby odkrywać nowe substancje chemiczne w przyrodzie jako punkty wyjścia do odkrywania leków .
