Reakcja Bargelliniego
| Reakcja Bargelliniego | |
|---|---|
| Nazwany po | Guida Bargelliniego |
| Typ reakcji | Reakcja sprzęgania |
Reakcja Bargelliniego to reakcja chemiczna odkryta w 1906 roku przez włoskiego chemika Guido Bargelliniego . Oryginalna reakcja była mieszaniną odczynników : fenolu , chloroformu i acetonu w obecności roztworu wodorotlenku sodu . Przed badaniami Bargelliniego produkt przypisywany tej wieloskładnikowej reakcji (MCR) był opisywany jako pochodna fenolu w ówczesnych tekstach chemicznych. Jednak Bargellini wykazał, że kwasu karboksylowego była w rzeczywistości prawidłową strukturą.
Później chemicy organiczni wykorzystali tę reakcję jako ogólną metodę syntezy organicznej dla morfolinonów lub piperazynonów z dużymi przeszkodami przestrzennymi lub piperazynonami z ketonów (zwłaszcza acetonu ) i β-aminoalkoholi lub diamin.
Historia
Guido Bargellini był uczniem Hermanna Emila Louisa Fischera , niemieckiego chemika i laureata Nagrody Nobla, znanego z tytułowej reakcji estryfikacji Fischera . Bargellini prowadził badania laboratoryjne podoktoranckie w laboratorium Fischera. Większość swojej kariery spędził jako chemik na Uniwersytecie Rzymskim .
Jego zainteresowanie kumarynami , niedawno wyizolowanym związkiem w tamtym czasie, skłoniło Bargelliniego do eksperymentowania z reakcjami wieloskładnikowymi (MCR) pomiędzy fenolem , chloroformem i acetonem w roztworze wodorotlenku sodu . Odkrył, że struktura nadana związkowi wytwarza kwas karboksylowy zamiast fenolu, jak wcześniej sądzono. W 1894 Link, niemiecki chemik, opublikował reakcję w Chemisches Zentralblatt i opatentował ją. Napisał jednak, że produkt był albo ketonem , albo fenolem, konkretnie twierdził, że był to „keton hydroksyfenylo-hydroksyizopropylowy” lub „hydroksyizobutyrylofenol”. Kiedy Bargellini przeprowadził ten sam eksperyment i zaczął testować produkt, właściwości chemiczne nie mogły pochodzić od ketonu lub fenolu. Zamiast tego był pewien, że był to kwas karboksylowy, a konkretnie „kwas α-fenoksyizomasłowy”. Sam Link eksperymentował z reakcjami w 1900 roku, które dowiodły, że jego pierwotne twierdzenie było błędne, ale nigdy nie zostało zmienione. Ponieważ Bargellini poprawnie zidentyfikował produkt, jego strukturę i właściwości, a następnie opublikował swoje wyniki w Gazzetta Chimica Italiana , reakcja została nazwana jego imieniem.
Jednak znaczenie reakcji w syntezie organicznej, a później w przemyśle farmaceutycznym, nadało jej znaczenie historyczne. Ponieważ reakcja jest stosunkowo łatwa do przeprowadzenia - odczynniki są łatwo dostępne - w następnych dziesięcioleciach nazwano wiele innych, prawie identycznych reakcji. Odkrycie to utorowało drogę nowej reakcji przemiany, znanym obecnie reakcjom typu Bargelliniego, które miały ogromne znaczenie, szczególnie w przemyśle farmaceutycznym . Utorowało to również drogę późniejszym reakcjom na nazwy, takim jak reakcja Jocic-Reeve i reakcja Corey-Link . Reakcje Jocic-Reeve i Corey-Link są prawie zawsze przedstawiane razem z reakcją Bargelliniego w MCR. Sama reakcja była kilkakrotnie modyfikowana w celu zwiększenia wydajności lub wytworzenia zmodyfikowanego produktu.
Adaptacyjność reakcji jest jednym z jej największych aspektów. Nie było dekady bez ważnego dodatku lub zwrotu zachodzącej reakcji. Według własnych słów autora: „Pierwszą fazą reakcji jest prawdopodobnie tworzenie acetonochloroformu - (który rzeczywiście może być użyty zamiast chloroformu), na który następnie działa wodorotlenek sodu w obecności acetonu, dając Kwas α-hydroksyizomasłowy, który wraz z fenolem daje kwas α-fenoksyizomasłowy. Chloroform można również zastąpić bromoformem , bromem , chloralem lub tetrachlorkiem lub tetrabromkiem węgla . Większość podręczników opisuje tę reakcję jako sposób na wytworzenie morfolinonów lub piperazynonów, ale zastosowanie sięga znacznie dalej.
Sto lat później sama reakcja Bargelliniego została wykorzystana do kondensacji kumaryn , ironiczny zwrot w historii reakcji, ponieważ był to główny związek będący przedmiotem zainteresowania Bargelliniego i jego własna nazwana reakcja go wytworzyła .
Reakcje i mechanizmy reakcji
Oryginalna reakcja Bargelliniego (1906):
Mechanizm reakcji dla oryginalnej reakcji Bargelliniego (1906):
Współczesna reakcja Bargelliniego stosowana do syntezy morfolinonów z zawadą przestrzenną lub piperazynonów z ketonów (głównie acetonu) i 2-amino-2-metylopropan-1-olu (β-aminoalkoholi) LUB 1,2-diaminopropanów (diamin). Stosowanym rozpuszczalnikiem jest dichlorometan (DCM), znany również jako chlorek metylenu z katalizatorem w postaci chlorku benzylotrietyloamoniowego . Rozpuszczalnik i katalizator są często zmieniane przy użyciu różnych odczynników. Diaminy zwykle dają wyższą wydajność produktu niż β- aminoalkohole , jak pokazano w dwóch możliwych scenariuszach poniżej:
Mechanizm reakcji dla reakcji Bargelliniego:
Mechanizm reakcji przebiega, gdy dostępny sterycznie keton, zwykle aceton, dodaje się do roztworu chloroformu (trichlorometanu) w silnie zasadowych warunkach, tworząc anion trichlorometydu przez deprotonowanie . Tworzy to odpowiedni trichlorometylokarbinol lub alkoholan , w sposób podobny do reakcji Grignarda .
Ten trihalogenowany produkt podlega dodaniu za pomocą indukowanego zasadą wewnątrzcząsteczkowego klejnotu eterującego - dichloro epoksydowego. Amina może atakować oksiran z powodu tworzenia trzeciorzędowej karbokationu w podstawieniu nukleofilowym SN1 skoordynowanej eliminacji jednego atomu chloru. Nukleofilowy związek pośredni jest wysoce reaktywny i regioselektywny na węglu α, co prowadzi do powstania α-podstawionego chlorku kwasu karboksylowego.
Ostatni etap zachodzi przez nukleofilowe podstawienie acylu i solwolizę , gdzie grupa aminowa lub hydroksylowa atakuje chlorek kwasowy, tworząc odpowiedni heterocykl . Produktem końcowym jest pochodna kwasu karboksylowego (głównie laktony i amidy).