Aminowanie elektrofilowe

Aminowanie elektrofilowe to proces chemiczny polegający na tworzeniu wiązania węgiel-azot w reakcji nukleofilowego karboanionu z elektrofilowym źródłem azotu.

Wstęp

Reakcje aminowania elektrofilowego można sklasyfikować jako addycje lub substytucje. Chociaż powstały produkt nie zawsze jest aminą, reakcje te są ujednolicone przez utworzenie wiązania węgiel-azot i zastosowanie elektrofilowego środka aminującego. Zastosowano szeroką gamę elektrofilów; w przypadku podstawień są to najczęściej aminy podstawione grupami odciągającymi elektrony: chloraminy , hydroksyloaminy , hydrazyny i oksazyrydyny . Reakcje addycji wykorzystywały iminy , oksymy , azydki , związki azowe i inne.

Mechanizm i stereochemia

Dominujące mechanizmy

Azot związany zarówno z dobrym elektrofugiem, jak i dobrym nukleofugiem jest znany jako nitrenoid (ze względu na podobieństwo do nitrenu ) . Nitreny pozbawione pełnego oktetu elektronów są zatem wysoce elektrofilowe; nitrenoidy wykazują analogiczne zachowanie i często są dobrymi substratami do elektrofilowych reakcji aminowania. Nitrenoidy można wytwarzać z O -alkilohydroksyloamin zawierających wiązanie N-H poprzez deprotonowanie lub z O -alkilooksymów poprzez addycję nukleofilową. Te związki pośrednie reagują z karboanionami, dając podstawione aminy. ³ z niedoborem elektronów reagują według podobnych mechanizmów, dając produkty podstawienia.

W aminacjach z udziałem oksazyrydyn atak nukleofilowy zachodzi na atom azotu pierścienia trójczłonowego. W przypadku niektórych substratów (na przykład α-cyjanoketonów) powstały alkoholan reaguje dalej, dając nieoczekiwane produkty. Prosta β-eliminacja alkoholanu prowadzi do powstania aminy.

Wydaje się, że w większości przypadków addycje w poprzek wiązań pi przebiegają typowymi ścieżkami addycji nukleofilowej . Odczynniki alkilowe, arylo- i heteroarylolitowe dodają się do azydków, otrzymując sole triazenowe. Redukcja tych soli prowadzi do amin, chociaż mogą one również zostać przekształcone w azydki po obróbce kwasowej z całkowitą eliminacją kwasu sulfinowego.

Warianty enancjoselektywne

Najbardziej użyteczne syntetycznie aminacje anionów enolanowych wykorzystują substraty N -acyloksazolidynonu. Chiralne substancje pomocnicze na tych związkach można łatwo usunąć po utworzeniu hydrazyny (związkami azowymi) lub azydowaniu (z azydkiem trisylu ). Azydowanie przy użyciu tego ostatniego odczynnika jest bardziej wydajne niż bromowanie, po którym następuje podstawienie nukleofilowe anionem azydkowym Pallad na węglu i gazowy wodór redukują zarówno produkty azydkowe, jak i hydrazydowe (ten ostatni dopiero po konwersji do hydrazyny).

Zakres i ograniczenia

Odczynniki aminujące

Elektrofilowe odczynniki aminujące opierają się na obecności grupy funkcyjnej odciągającej elektrony przyłączonej do azotu. W tym celu stosowano różne pochodne hydroksyloaminy. Sulfonylohydroksyloaminy są w stanie aminować szeroką gamę karboanionów.

Związki azowe dają hydrazyny po dodaniu do wiązania N=N. Te dodatki stały się enancjoselektywne dzięki zastosowaniu chiralnych środków pomocniczych (patrz wyżej) i chiralnych katalizatorów. Chociaż enancjoselektywność procesu katalizowanego proliną jest dobra, wydajność jest niska, a czas reakcji długi.

Po potraktowaniu azydkami sulfonylu różne odczynniki Grignarda lub enolany można przekształcić w azydki lub aminy. Istotną reakcją uboczną zachodzącą w tych warunkach jest reakcja przeniesienia diazowego : zamiast fragmentacji na azydek i kwas sulfinowy, pośrednia sól triazenu może rozpaść się na związek diazowy i sulfonamid. Zmieniające się warunki obróbki mogą faworyzować jeden produkt w stosunku do innego. Ogólnie rzecz biorąc, w przypadku reakcji enolanów podstawionych oksazolidynonami Evansa kwas trifluorooctowy sprzyja przeniesieniu diazowemu, podczas gdy kwas octowy sprzyja azydowaniu (przyczyny tego są niejasne). Rozpuszczalnik i przeciwjon enolanowy również wpływają na obserwowany stosunek produktów diazowych do azydkowych.

Inne elektrofilowe odczynniki aminujące obejmują oksazyrydyny, związki diazowe iw rzadkich przypadkach iminy .

Podłoża metaloorganiczne

Zakres reagentów metaloorganicznych, które mogą być aminowane metodami elektrofilowymi jest szeroki. Odczynniki alkilowe Grignarda, związki alkilolitowe, związki alkilocynkowe i miedzianiany alkilowe zostały z powodzeniem aminowane odczynnikami elektrofilowymi. Wśród sp ² -centrowanych karboaganów, związków winylolitu , winylomiedzianów i winylu, odczynniki Grignarda reagują z elektrofilowymi odczynnikami aminującymi, dając enaminy.

Arylowe i heteroarylowe odczynniki litoorganiczne przechodzą wydajne aminowanie elektrofilowe w warunkach katalizowanych miedzią (I), w których pośredniczą odzyskiwane odczynniki krzemowe, zwane siloksanowymi środkami przenoszącymi.

Zakres karbanionów centrowanych na sp jest ograniczony do miedzianów alkinylu. Enolany i sililowe etery enolowe, najpowszechniej stosowana klasa nukleofili węglowych w reakcjach elektrofilowego aminowania, uczestniczą w reakcjach aminowania, adyzowania i hydrazynacji.

Podstawowym zastosowaniem odczynników metaloalkilowych w reakcjach aminowania elektrofilowego jest synteza amin z zawadą przestrzenną, z których wiele jest trudnych do wytworzenia poprzez podstawienie nukleofilowe halogenkiem alkilu (aminowanie nukleofilowe). Na przykład, w obecności katalizatora miedziowego(II), duże odczynniki cynkoorganiczne reagują z O -acylohydroksyloaminami, dając aminy z zawadą przestrzenną.

Gatunki metali allilowych można stosować do wytwarzania amin allilowych poprzez aminowanie elektrofilowe. Chociaż aminy allilowe są zwykle wytwarzane przez nukleofilowe aminowanie halogenków allilowych, znanych jest kilka przykładów aminowania elektrofilowego substratów allilowych. W poniższym przykładzie allilowy odczynnik cyrkonowy (otrzymany przez hydrocyrkonowanie) jest uwięziony przez O -alkilohydroksyloaminę.

Elektrofilowe aminowanie enolanów daje związki α-aminokarbonylowe. Gdy chiralne oksazolidynony stosuje się w połączeniu ze związkami azowymi, obserwuje się enancjoselektywność (patrz wyżej). BINAP można również stosować do tego celu w aminowaniu eterów sililowo-enolowych .

Arylowe i heteroarylowe odczynniki metaloorganiczne przechodzą wiele takich samych przemian, jak ich alifatyczne odpowiedniki. Tworzenie amin, hydrazyn i azydków jest możliwe dzięki zastosowaniu różnych elektrofilowych odczynników aminujących. Poniżej przedstawiono przykład zastosowania odczynnika nitrenoidowego.

Możliwa jest aminacja wewnątrzcząsteczkowa, która została wykorzystana do przygotowania małych i średnich pierścieni. W poniższym przykładzie deprotonowanie aktywowanego związku metylenowego zawierającego O -fosfinoilohydroksyloaminę prowadziło do pokazanej cyklicznej aminy.

Porównanie z innymi metodami

Dostępnych jest kilka innych metod elektrofilowego tworzenia wiązań CN. Azotyny i azotany można stosować odpowiednio do tworzenia oksymów i nitrozwiązków. Ponadto organoborany mogą pełnić rolę nukleofila i często zapewniają wyższą wydajność przy mniejszej liczbie komplikacji niż analogiczne karboaniony. Przegrupowanie Nebera stanowi alternatywę dla aminowania elektrofilowego za pośrednictwem azyryny .

Typowe warunki

Szeroka gama elektrofilowych odczynników aminujących wyklucza uogólnienie warunków reakcji. Elektrofilowe źródła azotu są jednak ogólnie albo toksyczne, albo wybuchowe. Podczas obchodzenia się z tymi odczynnikami należy zachować szczególną ostrożność. Wiele elektrofilowych źródeł azotu nie zapewnia natychmiastowych amin, ale istnieje wiele metod wytwarzania odpowiednich amin.

• Tosyloaminy: wodorek tributylocyny
• Związki azowe: H ₂ /Pd
• Triazeny: borowodorek sodu
• Azydki: H ₂ /Pd, H ₂ /Pt, wodorek glinowo-litowy, trifenylofosfina

konwersja do innych grup funkcyjnych zawierających azot, w tym enaminy , iminy i amidy .