Heteroskodratoksyna-1

Heteroskodratoksyna-1
Heteroscodratoxin-1.jpg
Schematyczny diagram trójwymiarowej struktury Heteroskodratoksyny-1.
Identyfikatory
Organizm Heteroscodra maculata
Symbol Nie dotyczy
UniProt P60992
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro

Heteroscodratoxin-1 (znana również jako κ-theraphototoksyna-Hm1a, κ-TRTX-Hm1a, δ-theraphotoxin-Hm1a, δ-TRTX-Hm1a, Hm1a lub HmTx1) jest neurotoksyną wytwarzaną przez gruczoły jadowe Heteroscodra maculata ( Togo starburst tarantula ), który przesuwa próg aktywacji kanałów potasowych bramkowanych napięciem i inaktywację kanałów sodowych Nav1.1 do bardziej dodatnich potencjałów.

Źródła

Heteroscodratoxin-1 można uzyskać z gruczołów jadowych Heteroscodra maculata (Togo starburst tarantula lub Togo starburst pawian pająk).

Chemia

Heteroskodratoksyna-1 jest białkiem zasadowym (punkt izoelektryczny 7,7) złożonym z 35 aminokwasów z karboksylowanym C-końcem. Jego sekwencja wykazuje silne podobieństwo do innych toksyn tarantuli, takich jak skodratoksyna, hanatoksyna i SGTx1. Strukturalnie białko należy do rodziny hamujących peptydów pajęczych huwentoksyn -1, opartych na szkielecie knottynowym , który składa się z trzech krzyżujących się mostków dwusiarczkowych (Cys1-Cys4/Cys2-Cys5/Cys3-Cys6). Hm1a ma następującą sekwencję aminokwasową: ECRYLFGGCSSTSDCCKHLSCRSDWKYCAWDGTFS. Jego masa cząsteczkowa wynosi 3995,61 Da.

Cel

2.2 ) Heteroskodratoksyna- 1 hamuje podtypy zarówno opóźnionych prostowników ( 4.2 i KV 2.1 i KV KV 4.1 , , 4.3 ) jak i typu A szybko dezaktywujących ( KV KV bramkowanych napięciem kanałów potasowych . W stężeniu 100-300 nM w transfekowanych komórkach COS blokuje 23% KV 2.1 , 19% KV 2.2 , 50% KV 4.1 , 39% KV 4,2 i 43% przewodności K V 4,3 przy potencjale 0 mV. Brak istotnego wpływu na inne szybko dezaktywujące się (KV 1,4 i KV 3,4) lub opóźnione kanały potasowe prostownika typu A ( KV 1,1 , KV 1,2 , KV 1,3 , KV 1,5 , KV 1,6 , KV 1,2 / K V 1.5 lub K V LQT1) lub na kanałach sodowych i wapniowych.

Fizjologicznie prawdopodobnie ważniejsze niż jego działanie na kanały potasowe jest jego działanie na bramkowany napięciem kanał sodowy Na v 1.1 ( EC50 = 38 ± 6 nM). Dokładniej, uważa się, że Hm1a celuje w pętlę S3-S4 domeny IV i pętlę S1-S2 Na v 1.1, ponieważ zastosowanie tej toksyny do kanału chimerycznego, który zawierał te regiony, skutkowało pełną wrażliwością na toksyny (w porównaniu z innymi chimerycznymi kanałów, które zawierały tylko jeden z tych regionów). Wskazuje to zatem, że zarówno domeny S1-S2, jak i S3-S4 określają wrażliwość i selektywność na toksyny.

Hm1a wzmacnia aktywność kanału Na v 1.1 poprzez hamowanie szybkiej i powolnej inaktywacji kanału. Hm1a zapobiega przemieszczaniu się domeny czujnika napięcia IV. Hm1a i Hm1b zapobiegają przemieszczaniu się domeny czujnika w kierunku wewnętrznej części komórki, hamując w ten sposób szybką inaktywację kanału Na v 1.1. Hm1a hamuje również powolną inaktywację kanału Na v 1.1, zapobiegając redukcji prądu w kanale jonowym, ale mechanizm leżący u podstaw nie został jeszcze wyjaśniony.

Sposób działania

Uważa się, że heteroskodratoksyna-1 modyfikuje bramkowanie określonych kanałów potasowych, przesuwając próg aktywacji do bardziej dodatnich wartości. W rezultacie do otwarcia kanałów potrzebne są większe depolaryzacje. Mechanizm leżący u podstaw tej modyfikacji został w dużej mierze wyjaśniony za pomocą symulacji dokowania molekularnego dla kanału potasowego KV 2.1 , który jest silnie wyrażany w neuronach ssaków i silnie oddziałuje z heteroskodratoksyną-1. W tym modelu C-końcowa reszta segmentu KV 2.1 S3 (S3 C ) służy jako miejsce wiązania Hmtx-1, tworząc zarówno wiązania hydrofobowe, jak i hydrofilowe. Interakcja między toksyną a kanałem potasowym indukuje spiralny ruch S3C, co skutkuje ograniczoną swobodą przestrzenną segmentu S4, który jest odpowiedzialny za bramkowanie kanału.

Toksyczność

Informacje dotyczące toksycznego działania heteroskodratoksyny-1 na ludzi nie są dostępne. Jednak u myszy stwierdzono, że wstrzyknięcie do komór mózgowych 500 pmol HmTx1 wywołuje drgawki, skurcze, drżenie i śmierć w ciągu 1 godziny. Przy stężeniu 100 pmol rozwija się mniej ostra reakcja, chociaż śmierć nadal następuje po 2 godzinach.

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Heteroscodratoxin-1&oldid=1128385373 ”