Psalmotoksyna

Identyfikatory
Psalmotoksyn
Organizm	Psalmopoeus cambridgei
Symbol	PcTx1
WPB	1 lmm
UniProt	P60514
Szukaj Struktury Model szwajcarski Domeny InterPro
Patrz TCDB 8.B.10

Psalmotoksyna (PcTx1) to toksyna pająka z jadu tarantuli trynidadzkiej Psalmopoeus cambridgei . Selektywnie blokuje wyczuwający kwas kanał jonowy 1-a (ASIC1a), który jest bramkowanym protonami kanałem sodowym .

Źródła

Psalmotoksyna jest toksyną wytwarzaną w gruczołach jadowych południowoamerykańskiej tarantuli Psalmopoeus cambridgei .

Chemia

Strukturę psalmotoksyny można sklasyfikować jako białko hamujące węzeł cystynowy (ICK). Wiele efektorów kanałów jonowych z jadu ślimaka , pająka i skorpiona ma podobną strukturę ICK, chociaż mają bardzo różne profile farmakologiczne. Wśród toksyn ICK psalmotoksyna jest jedynym peptydem , o którym wiadomo, że działa na homomeryczne kanały ASIC1.

Psalmotoksyna jest 40- aminokwasowym peptydem , posiadającym 6 cystein połączonych trzema mostkami dwusiarczkowymi . Trójwymiarowa struktura składa się ze zwartego rdzenia z wiązaniami dwusiarczkowymi, z którego wyłaniają się trzy pętle oraz końce N i C. Głównym elementem struktury jest trójniciowa antyrównoległa β-kartka .

Cel

Psalmopoeus cambridgei , młodszy

Psalmotoksyna może wiązać się z określoną izoformą kanału jonowego wykrywającego kwas, kanałem jonowym wykrywającym kwas 1 (ASIC1). Wiązanie psalmotoksyny ma wpływ na oba z dwóch znanych wariantów składania ASIC1, ASIC1a i ASIC1b. ASIC1 ma dwa transbłonowe . Po pierwszym składniku przezbłonowym tworzy duży zewnątrzkomórkowy z drugim składnikiem przezbłonowym, pętlą zewnątrzkomórkową. Ta pozakomórkowa pętla zawiera w cysteinę . Psalmotoksyna specyficznie wiąże te cysteiny bogate domeny w pozakomórkowej pętli ASIC1. To implikuje, że ta domena jest miejscem receptora ASIC1 dla psalmotoksyny.

ASIC to kanały sodowe bramkowane protonami . ASIC otwierają się, gdy wiąże się H ⁺ . Dzieje się tak, gdy stężenie H ⁺ w otoczeniu neuronu jest nieco wyższe w porównaniu do spoczynkowych stężeń H ^{+ (} pH = 7,4).

Ekspresja ASIC1a jest wysoka zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym , jak iw neuronach czuciowych zwojów korzeni grzbietowych. ASIC1b jest wyrażany tylko w neuronach czuciowych. Ekspresja ASIC1a w ośrodkowym układzie nerwowym wiąże się z zaangażowaniem ASIC1a w wyższe funkcje mózgu, takie jak uczenie się, pamięć i warunkowanie strachu. Ekspresja ASIC1a i ASIC1b w neuronach czuciowych dotyczy ich zaangażowania w nocycepcję i smak.

Sposób działania

Doniesiono, że wiązanie psalmotoksyny z ASIC1a zwiększa powinowactwo ASIC1a do H ⁺ . Ten wzrost powinowactwa do H ⁺ skutkuje przesunięciem ASIC1a do stanu odczulonego przy spoczynkowym stężeniu H ⁺ (pH = 7,4). Odczulanie kanału oznacza, że ​​kanał jonowy jest związany ze swoim ligandem, H ⁺ , ale nie jest w stanie przepuszczać jonów przez kanał jonowy. Mechanizm leżący u podstaw tego, jak ten wzrost powinowactwa do H ⁺ odpowiada za przesunięcie kanałów ASIC1a do stanu odczulonego, nie jest jeszcze określony.

Psalmotoksyna oddziałuje również z ASIC1b. W przeciwieństwie do wiązania psalmotoksyny z ASIC1a, wiązanie psalmotoksyny z ASIC1b powoduje promowanie otwarcia kanału. Ten agonistyczny wpływ psalmotoksyny na ASIC1b występuje tylko w lekko kwaśnych warunkach (pH = 7,1).

Toksyczność

Rola psalmotoksyny w chwytaniu zdobyczy i znaczenie kanałów ASIC1a jako celów składników jadu pozostaje niejasna.

Zastosowania terapeutyczne

Psalmotoksyna nie jest obecnie stosowana w celach terapeutycznych, ale zrozumienie interakcji psalmotoksyna/ASIC1a może mieć wartość terapeutyczną. Ostatnio wykazano, że aktywacja ASIC1a podczas kwasicy towarzyszącej niedokrwieniu mózgu prowadzi do znacznego napływu Ca ²⁺ , co przyczynia się do śmierci komórek nerwowych. Zahamowanie ASIC1a przez psalmotoksynę znacząco zmniejszyło niedokrwienną śmierć komórek nerwowych. Dlatego sugeruje się, że odczulone ASIC1 poprzez interwencję farmakologiczną mogą być korzystne dla pacjentów zagrożonych udarem . Z tych samych powodów psalmotoksyna mogłaby przyczynić się do poszukiwania lekarstwa na glejaki . Hamowanie ASIC1a w ciele migdałowatym przez psalmotoksynę może mieć działanie przeciwlękowe. Ponieważ ASIC odgrywają rolę w nocycepcji , psalmotoksyna może być pomocna w projektowaniu nowych leków przeciwbólowych działających bezpośrednio przeciwbólowo na poziomie nocyceptorów.

Zobacz też

• Wanilotoksyna